1、食管、胃静脉曲张出血的药物治疗进展 第二军医大学附属长海医院消化内科 李兆申 进行内镜下硬化治疗或套扎术时加用奥曲肽（善宁）治疗 5 天，可以提高止血效果，降低输血量，尤其是在最初的 2448 小时内效果更为明显。 食管、胃静脉曲张并发静脉破裂出血，是临床多见的病症。下面的描述中哪项是正确的？ A静脉破裂出血一般不会带来生命危险B药物在静脉曲张的治疗中起效慢，因此主要还是采取内镜、放射介入以及外科手段进行治疗C在急性出血中，血管活性药物（生长抑素、奥曲肽）的作用越来越受到重视食管胃静脉曲张（Esophageal gastric varices, EGV）主要见于门脉高压症（Portal hyp
2、ertension, PHT），常并发曲张静脉破裂出血（Esophageal gastric variceal bleeding, EGVB），复发率与死亡率均较高。据文献报告，EGVB 占所有上消化道出血病例的 10%30%，大约 25%35%的肝硬化患者会发生曲张静脉出血，而这些患者出血的原因中，有 80%90%是由静脉曲张破裂所引起的。约超过 30%出血是致命性的，而幸存者中再出血的发生率高达 70%。另这些患者出血后一年的生存率也较低（32%80%）。尽管目前临床常用防治 EGVB 的手段很多，主要有药物治疗、内镜治疗、外科分流手术及经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），但其中药物治疗仍
3、然在 EGVB 防治中起到举足轻重作用，也是一种不可缺少的重要措施。2000 年英国消化病学会刊登了该国肝硬化患者食管静脉曲张出血处理指南Guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic pationts. Gut, 2000, 46(Suppl ): iii1-iii15；同年，中华消化内镜学会在昆明召开研讨会制定了我国的食管胃底静脉曲张内镜下诊断与治疗规范试行方案，并刊出（中华消化内镜杂志，2000,17(4):198-199）。近年来，关于 EGVB 药物防治重点集中在三个阶段，即：静脉曲张首次出血的预防（
4、一级预防）；急性静脉曲张出血的治疗；静脉曲张再出血的预防（二级预防）。现就三个方面的内容作一简要介绍。食管胃静脉曲张形成条件、首次出血的危险因素1.食管胃静脉曲张形成的自然过程曲张静脉的发生是指门脉压力增高伴有侧支循环形成，使门脉血能流入体循环。自发性分流发生于：（1）贲门处的胃-食管静脉吻合；（2）肛管处，属于门静脉的上痔静脉与属于腔静脉系统的中、下痔静脉吻合；（3）肝镰状韧带，通过脐旁静脉的吻合支；（4）在腹壁和腹膜后组织从肝到横膈，经脾肾韧带、网膜和腰静脉的吻合枝；（5）从横膈、胃、胰、脾和肾上腺，回流入左肾静脉。许多证据提示静脉曲张随时间的延长而增大，Christensen 等报道 5
5、32 例肝硬化患者，12 年内曲张静脉的累积发生率从 12%增加到 90%。Cales 和 Pascal 在 80 例随访 16 月的患者中，发现 20%为新出现的曲张静脉，42%轻度曲张静脉明显加大。Czaja 等研究发现：在慢性活动性肝炎患者中，5 年内静脉曲张的阳性率由 8%增至 13%。静脉曲张发生的两个重要因素是：连续的肝脏损伤和门-体分流程度严重性。Baker 等随访 112 例酒精性肝病静脉曲张患者，发现 22 例戒酒者，9 例曲张静脉消失，7 例缩小，6 例无变化。Dagradi 也证实这一点，对酒精性肝硬化患者随访 3 年，15 例戒酒后有 12 例曲张静脉减小，17 例继续
6、饮酒者曲张静脉增大。2.首次出血的危险因素诱发曲张静脉出血的确切因素尚不十分清楚。最主要的影响因素可能有：曲张静脉内压力；曲张静脉的大小；曲张静脉壁张力；肝病的严重程度。（1） 门静脉压反映曲张静脉内的压力:肝静脉压力梯度（HVPG）12mmHg 是食管曲张静脉发生和出血的必需条件。但是在门静脉高压严重程度与出血危险性之间并无密切的关系。然而 HVPG 与出血有明显的相关性。Groszmann 等研究显示如果将 HVPG 降至12mmHg，不会发生曲张静脉出血。因而这一压力是门脉高压药物治疗的目标。（2） 曲张静脉的大小:以内镜检查为准。曲张静脉出血的危险性与曲张静脉的大小有关。曲张静脉严重程
7、度的分级：1 级为曲张静脉在气体吹胀食管时扁瘪，2 级为 1 级和 3 级之间的曲张静脉，3 级为曲张静脉大至足以堵塞食管腔。曲张静脉壁和张力。Polio 和 Groszmann 通过体外模型，认为曲张静脉破裂与曲张静脉壁的张力有关，张力取决于曲张静脉的半径。在这个模型中，增加曲张静脉的大小和减低曲张静脉壁的厚度引起曲张静脉破裂。内镜下表现如“红色征”、“凸出条纹”可预测曲张静脉出血。日本门脉高压研究协会提出具有蓝色曲张静脉或樱桃红斑点的患者，80%会发生曲张静脉出血。这些是肝硬化曲张静脉出血的重要预警标志。（3）肝病严重程度与出血指数。北意大利内镜协会（NIEC）和日本研究结果均认为：出血的
8、危险性与以下三个因素有关：肝病的严重程度（Child 分级）；曲张静脉的大小；血管上“红色凸出条纹”标志。NIEC 的研究显示：出血危险性的范围很大（6%76%），与这些因素的存在与否有关。进一步的研究显示；HVPG 和曲张静脉内压力亦是独立的预测因子。食管静脉曲张出血的一级药物预防肝硬化患者一旦发生食管静脉曲张，其出血的危险性为 25%35%。曲张静脉出血与预后也有密切关系，所以确定高危患者，预防其发生首次出血至关重要。1.一级预防适应证不论肝病严重程度如何，内镜诊断为三级静脉曲张者；及三级静脉曲张伴 Child B 或 C 级者均为一级预防的指证。2.内镜监测指征所有肝硬化患者应在诊断时作
9、内镜检查；如果第一次内镜检查时未见曲张静脉，肝硬化患者应每三年作一次内镜检查；如诊断有小的曲张静脉，患者应每年作内镜检查。国内外临床研究资料显示：当今，一级预防的最佳方法是应用普奈洛尔（心得安），国外推荐剂量：起始剂量为 40mg，每天两次，如需要可增加至 80mg，每天两次。长效普奈洛尔的剂量为 80 或 160mg。国内推荐剂量为 10mg 3/日，每隔 35 天减量。有条件者检测 HVPG，无条件检测 HVPG 者，最好达到静息心率 55 次/分或较原来脉率下降 25%。如果对普奈洛尔有禁忌或耐药者，曲张静脉结扎则是首选治疗。内镜下食管静脉曲张结扎 尽管目前在一级预防中通常首选心得安和纳
10、多洛尔。但约有 30%患者不耐受心得安。由于需长期服药，部分患者依从性较差。因而，血管活性药物（生长抑素、奥曲肽）越来越受重视。但有研究证明，单硝酸异山梨醇酯与心得安合用，能协同降低门脉压力，增强预防出血的效果。在一项随机研究中，单硝酸异山梨醇酯与心得安合用，能使 50%的患者 HVPG 降低 20%以上，而单用心得安只能在 10%的患者取得同样效果。在另一项长达 7 年的随访中，对 Child-Pugh 分级 A、B 级的肝硬化患者，单硝酸异山梨醇酯与纳多洛尔合用与单用纳多洛尔相比，降低曲张静脉出血发生的有效率超过 50%。晚期肝硬化患者常不能耐受 受体阻滞剂， 受体阻滞剂与异山梨醇酯合用更
11、无法耐受，因此此类患者是否合用两种药物仍有争议。血管紧张素拮抗剂、血管紧张素转移酶抑制剂在肝硬化患者并无疗效且能引起低血压，故不能替换心得安预防出血。关于心得安的疗程，Abraczinkas 等的研究表明，停用心得安的患者，静脉曲张的发生率与对照组相似，提示心得安的预防保护作用消失。更重要的是停用心得安后生存率明显降低，因此，为预防出血心得安的疗程应当是无期限的观点得到证实。英国推荐的一级预防操作流程（图 1）。图 1 肝硬化患者一级预防静脉曲张出血的建议流程急性静脉曲张出血的药物治疗急性出血药物治疗的优点是可以在早期使用，并且不需要专门的技术。因此，药物治疗是可能存在曲张静脉出血患者的非常有
12、效的治疗方法。1.血管加压素可以降低内脏血流和门脉压力。由于血管加压素的半衰期短，因此应持续静脉点滴。由于该药可以使全身血管收缩，从而导致严重的血管并发症，如心肌和肠系膜缺血和梗死，因此其使用受到限制。硝酸甘油和血管加压素合用可以提高疗效，减少血管副作用的发生。2.Terlipressin 是一种合成的血管加压素类似物，与血管加压素相比，其副作用少，半衰期长，因此可以间断给药。这一优点使得该药成功地用于治疗可疑的曲张静脉出血患者。尽管 terlipressin至少与血管加压素、生长抑素或内镜下治疗具有同样的疗效， 但由于价格昂贵，限制了其在临床的应用 。3.生长抑素及其类似物奥曲肽，可以使 8
13、0%的患者曲张静脉出血停止，普遍认为，在控制急性曲张静脉出血方面，其疗效与血管加压素、terlipressin 和内镜治疗相当。生长抑素和奥曲肽的作用机制尚不清楚，可能通过预防餐后充血（肠道中的血液可以刺激内脏血流）或通过作用于血管活性肽（如 P物质或高血糖素）降低门脉压力来发挥作用。生长抑素和奥曲肽均为静脉给药，副作用少（包括轻微的高血糖和腹部痉挛）。由于生长抑素、奥曲肽的安全性好，对全身循环系统的影响小，因此，使用时无需进行特殊的监测。奥曲肽(善宁)于一九九三年进入中国，十年来，广泛用于食管胃静脉曲张出血的救治。并收到了良好的疗效，检索 19942003 年间，我国医学期刊发表的有关奥曲肽
14、（善宁）治疗食管胃静脉曲张出血的文献，共有 216 篇论著，平均止血率为 74%，无明显的副反应。治疗中另一个重要的新方法是将药物治疗如奥曲肽（善宁）与内镜治疗联合应用。进行内镜下硬化治疗或套扎术时加用奥曲肽（善宁）治疗 5 天，可以提高止血效果，降低输血量，尤其是在最初的2448 小时内效果更为明显。国内有一篇关于奥曲肽（善宁）用量的多中心、随机、临床对照研究表明：奥曲肽（50(g/h）治疗食管、胃静脉曲张大出血临床疗效观察优于（25gh）；该研究观察两种剂量奥曲肽治疗食管胃静脉曲张破裂出血的疗效和安全性。方法 采用多中心、随机、对照、开放试验；共入选 249 例病人，分为两组，其中奥曲肽（
15、50gh）剂量组 121 例，奥曲肽（25gh）剂量组 128 例。每日奥曲肽用量：奥曲肽（50gh）剂量组为 1200mg，奥曲肽（25gh）剂量组为 600mg。结果 两组治疗前的基本资料相似，有很强的可比性。止血时间奥曲肽（50gh）剂量组为 12.112.5h，明显快于奥曲肽（25gh）剂量组的 19.319.6h（p0.05）；6h、12h、24h、48h 和 72h 止血率奥曲肽（50gh）剂量组为 53.7%、77.7%、88.4%、90.1%和 91.7%；明显高于奥曲肽（25gh）剂量组的37.5%、53.9%、71.1%、75.8%和 78.1%（p0.05，0.01）；平
16、均输血量：奥曲肽（50gh）剂量组为296396ml，少于奥曲肽（25gh）剂量组的 413525ml（ p=0.048），有显著性差异。治疗总有效率：奥曲肽（50gh）剂量组为 91.7%，明显高于奥曲肽（25gh）剂量组的 78.1%（p0.01）。再出血率：奥曲肽（50(g/h）剂量组为 9.9%，明显低于奥曲肽（25gh）剂量组的 24%（p0.05）。死亡率：奥曲肽（50gh）剂量组为 0.83%（1/121）；奥曲肽（25gh）剂量组为2.34%（3/128），两者无显著性差异。两组均未发生明显不良反应。结论 两种剂量的奥曲肽对食管胃静脉曲张均有效，奥曲肽（50gh）剂量组疗效优于
17、奥曲肽（25gh）剂量组，且止血时间快、再出血率低，无不良反应。图 2 奥曲肽治疗食管胃静脉曲张破裂出血 Child 积分的比较图 3 治疗前出血量比较（P0.085）图 4 奥曲肽治疗食管胃静脉曲张止血率比较 （* P0.05 * P0.01）近 40 年来，因静脉出血导致的死亡明显下降，从约 55%到目前的 40%，这主要得益于各种内镜技术和新药物的出现。DAmico 等内镜下硬化治疗与药物相比较的 12 项临床试验，共 1146 例患者进行荟萃分析，其中药物包括垂体后叶素、特利加压素、生长抑素和奥曲肽。结果，硬化治疗与各种药物无明显差异。 硬化治疗但硬化治疗的并发症较多。作者认为，与血管
18、活性药物相比，目前无充分证据支持急性硬化止血作为首选的、惟一的治疗方法。Gross 等所作的荟萃分析，检索了 Medline 自19661999 年的文献，在 461 篇论文中有 13 篇随机对照研究符合其标准。结果发现治疗静脉活动出血，食管静脉套扎（EVL）是最有效的方法（91.0%；95% CI 82.4%96.3%），而缩血管药物（垂体后叶素、特利加压素）和血管活性药物（生长抑素和奥曲肽）分别为（68.7%； 95% CI 61.7%75.2%）和（75.9%； 95% CI 68.1%82.6%），两种治疗方法有明显差异。另外还证实，食管静脉套扎与硬化治疗无明显差别，硬化治疗与药物相比
19、也无明显差别。 食管静脉曲张的套扎术药物与内镜相结合治疗急性食管静脉出血正受到越来越多的重视，被认为是最有希望的手段。对 8 项临床试验共 939 例患者进行的荟萃分析显示，联合疗法（血管活性药物生长抑素奥曲肽加硬化治疗或 EVL）能提高即时止血率和5 天止血率。死亡率和严重并发症无差异。认为血管活性药物能增强内镜止血的疗效，两者相结合可能是控制食管静脉出血理想的方法。英国推荐急性管静脉曲张出血的治疗建议如图 5。图 5 急性静脉曲张出血的治疗建议食管胃曲张静脉出血的二级药物预防大约 2/3 的患者会再次发生静脉曲张出血，在首次出血后的 6 周内最为常见。临床上预测早期再出血发生的因素包括：首
20、次出血的严重程度（出现低血压或需要输血），肝功能失代偿的程度，肝性脑病和肾功能损伤。可能出现早期再出血的内镜特点包括初次内镜检查时存在活动性出血，近期出血的征象，大的曲张静脉。另外，肝静脉压力梯度测定的门脉高压严重程度与发生再出血的危险、首次静脉曲张出血后的实际存活率密切相关，提示测定肝静脉压力梯度有利于辨别高危患者。由于存在发生再出血的危险，以及与其相关的病死率，因此应在首次出血事件发生后制定二级预防措施。但是，在某些病例中治疗措施是相互矛盾的，目前还没有统一的方案。例如，对于 Child-Pugh A 级或 B 级肝硬化患者，手术分流作为二级预防可能比药物或内镜治疗更为有效，但是否进行手术
21、关键取决于当地外科医师的技术水平。通过药物治疗使门脉压力较基线值降低 20%以上可以使一年、二年和三年再出血的累积发生率从28%、39%和 66%降低至 4%、9%和 9%。尽管根据门脉压力的测量值调整药物治疗方案最为理想，但是测定肝静脉压力梯度的方法还未成熟，因此，应根据临床经验来对治疗进行调整。现在已经有多种能降低门脉压力的药物用于二级预防。但只有 受体阻断剂的疗效有充分的证据。多个随机、安慰剂对照实验，包括荟萃分析证实非选择性 受体阻断剂可以降低发生再出血的危险，延长生存时间。但是 受体阻断剂的副作用是非常严重的，通常会限制这类药物在肝硬化患者中的应用。单硝酸异山梨酯与 受体阻断剂合用可
22、以增强 受体阻断剂预防静脉曲张再出血的作用，但对生存率没有影响，并且降低对治疗的耐受性。一项有关 Child-Pugh A 级或 B 级肝硬化患者的随机研究比较了 受体阻断剂与单硝酸异山梨酯合用与内镜下硬化治疗的疗效。平均随访时间为 18 个月，纳多洛尔与单硝酸异山梨酯合用在预防再出血发生方面优于硬化治疗（再出血的发生率分别为 25% vs 53%）。而且，药物治疗组有生存期延长的趋势，但差异没有统计学意义。另外，最近的一项随机试验比较了 受体阻断剂与单硝酸异山梨酯合用、内镜下曲张静脉套扎术对 Child-Pugh A 级、B 级和 C 级肝硬化患者的疗效。所有患者中，套扎组再出血的发生率为
23、49%，而药物治疗组为 33%（P=0.04），但根据Child-Pugh 进行分级后，药物组主要对 Child-Pugh A 级或 B 级患者有效。值得提出的是，对于治疗能够改变血流动力学的患者（其定义为，肝静脉压力梯度与基础值相比减少 12mmHg 或 20%以上），发生再次出血的危险和死亡率均显著降低。国外，多数专家推荐内镜下套扎治疗与普奈洛尔联合应用有较好预防再出血的效果，可能为今后发展趋势。预防再出血的方法有 EVL，EVL 加硬化治疗， EVL 加药物治疗等。何者为预防再出血最有效的方法尚未达成共识。但目前，内镜治疗首选 EVL，药物则是非选择性 受体阻滞剂和硝酸制剂联合用药。数据显示，联合用药治疗的患者平均再出血率（33%）低于单用非选择性 受体阻滞剂（50%）。最近，有三项研究比较了 EVL 与联合用药预防食管胃底静脉曲张再出血的效果。Villanueva 等在其研究中，入选 144 例患者，随机分成两组，分别接受纳多洛尔加单硝酸戊山梨醇酯（ISMN）联合药物治疗（n=72）和 EVL（n=72），纳多洛尔的初始剂量是 80mg，每日 1 次，5 日内调整剂量至静息心率降
