1、长期迷走神经刺激治疗的有效性：10 年迷走神经刺激治疗连续 65 个难治型癫痫病人的研究Robert E. Elliott a, Amr Morsia a, Omar Tanweer a, Bartosz Grobelny a, Eric Geller b, Chad Carlsonc, Orrin Devinsky b,c,d, Werner K. Doyle a,ba美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经外科b美国利文斯通，圣巴纳巴斯医学中心神经内科c美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经内科d美国纽约，纽约大学朗格医学中心精神病科【摘要】 目的：研究表明随着迷走神经刺激治疗时间的延长抽搐发作控制
2、效果越来约明显，但这些研究存在方法学上的偏向。我们在接受迷走神经刺激治疗 10 年以上的难治型癫痫病人上分析长期迷走神经刺激疗法的疗效。方法：我们回顾性分析了连续 65 个接受迷走神经刺激治疗 10 年以上的病人（29 个女性）。平均植入年龄是 30.0 岁。其中包括 44 个成人（18 岁，67.7%）和 21 个儿童（32.3%）。抽搐发作频率和抗癫痫药使用情况在开始刺激前、植入手术后、植入后 6 个月、1 年、2 年及此后每 2 年均进行记录。结果：这组病人平均接受迷走神经刺激治疗 10.4 年，最后一次随访时抽搐发作次数平均降低 76.3%。植入后 6 月、1 年、2 年、4 年、6
3、年、8 年和 10 年时平均抽搐发作减少率分别为 35.7、52.1、58.3、60.4、65.7、75.5 和 75.5%。每个时间点发作频率和植入前基线相比均有显著性降低（P18 岁） 44（67.7%）平均抽搐发作频率（每周） 4（0.12-140）抗癫痫药数量 2.8 0.7（0-4）3抗癫痫药负担（依据 DDD） 2.7 1.1（0-5.7）2.7无效抗癫痫药数量 6.0 2.9（1-13）开颅癫痫手术失败次数 20（30.8%）抽搐类型数目 2.0 1.1（1-5）发育迟滞 33（50.8%）表 2 65 个接受 VNS 治疗 10 年以上难治型癫痫病人的癫痫类型、脑电变化和病因变
4、量 数目（%）癫痫类型 多灶性部分性癫痫（MFPE） 29（44.6%）显性全面性癫痫（SGE） 13（20.0%）特发性全面性癫痫（IGE） 19（13.5%）MFPE 或 SGE 8（12.3%）局部（额叶或颞叶） 8（12.3%）脑电变化 多灶 29（44.6%）弥漫/全面 32（33.5%）弥漫/多灶 8（12.3%）局灶 8（12.3%）癫痫病因 特发性 30（46.2%）脑瘫/隐性脑病 5（7.7%）神经发育异常 2（3.1%）感染 6（9.2%）林-戈综合症 6（9.2%）结节性硬化症 3（4.6%）遗传/代谢疾病 2（3.1%）血管损伤/肿瘤 4（6.2%）外伤性脑损伤 3（4
5、.6%）后天性癫痫性失语综合症 2（3.1%）下丘脑错构瘤 2（3.1%）2.2 末次随访抽搐发作控制情况VNS 治疗平均时间是 10.40.39 年（范围：10-11.6 年）。1 个病人死于癫痫持续状态，其余 64 个病人仍存活。末次随访时平均抽搐发作减少率是 76.3%。周均发作频率由治疗前的 4 次降低到末次随访时的 0.5 次，有统计学差异（p 90% 10（15.4%） 发作频率减少 50-79% 20（30.8%）偶有复杂性部分发作III 发作频率减少 50-90% 30（46.2%） 发作频率减少10 年，所有时间点 p0.05）。表 4 65 个接受 VNS 治疗 10 年以
6、上的难治型癫痫患者抽搐发作控制结果和抗癫痫药使用情况发作减少率 抗癫痫药使用VNS 治疗时间随访数据完整的人数（%）a平均值 95%可信区间 中位数 数目（中位数）负担 b（中位数）6 个月 55（84.6%） 35.7% 26.2-45.2% 25% 3 2.71 年 51（78.5%） 52.1% 44.1-60.1% 50% 3 2.72 年 53（81.5%） 52.1% 48.7-67.9% 60% 3 2.84 年 59（90.8%） 52.1% 51.1-70.0% 64% 3 3.26 年 57（87.7%） 52.1% 56.3-75.1% 73% 3 3.28 年 58（8
7、9.2%） 52.1% 68.6-82.5% 88% 3 3.110 年 65（100%） 52.1% 69.5-81.4% 80% 3 3.0末次随访 65（100%） 52.1% 71.1-81.5% 80% 3 3.2a 每个病人每个随访时间点抽搐发作频率和抗癫痫药使用数据均不完整。我们在本研究所有时间点中没有发现数据完整与不完整病人之间基线，抗癫痫药使用或抽搐发作减少情况存在差异。b 基于每种抗癫痫药 DDD 的加权平均值图 1 VNS 治疗开始后各随访时间点平均抽搐发作减少百分比（灰柱）和均值 95%可信区间（垂直黑线）。表 5 VNS 治疗难治型癫痫抽搐发作控制效果随治疗时间的变化
8、研究 病例数 设计 3 个月 6 个月病例数（%）发作减少中位数病例数（%）发作减少中位数George 等，199431 a PO b 31（100%）39.5% 31（100%）40.8%Murphy 等，199960 R 60（100%）22.5% - 32%DeGiorgio等，2000195 PO - 37% - -Helmers 等，2001125 R 95（76%） 51.5% 56 (44.8%)51%Amar 等，2004 (A)921 c 注册 591（64.2%）42.5% 373 (40.5%)42.9%Amar 等，2004 (B)3822 c 注册 2382（62.3
9、%）47% 1547 (40.5%)52.9%Labar 等，2004269 注册 269（100%）45% - -Uthman 等，2004 d48 R - - - -本研究 e 65 R - - 55（84.6%）25%12 个月 18 个月 24 个月病例数（%）发作减少中位数病例数（%）发作减少中位数病例数（%）发作减少中位数30（96.8%）45.7% 26（83.9%）58.5% - - - 46（76.7%）42% - - 46% - - - -12（9.6%） 51% - - - -368（40.0%）45.7% 224 (24.3%)52.0% 156 (16.9%)50.5
10、%1374（35.9%）60% 826 (21.6%)62.7% 481(12.6%)66.7%269（100%）58% - - - -47（97.9%）26% - - 38（79.2%）28 / 42%51（78.5%）50% - - 53（81.5%）60%a 原研究包括 31 个接受强刺激的病人和 38 个随机分组接受弱刺激的病人。这些病人接受前瞻性随访，在此报道的结果是强刺激组数据。b PO：前瞻性观察；R：回顾性观察c A 组曾经开颅治疗癫痫失败；B 组未接受过癫痫手术治疗。d 报道数据为抽搐发作减少率的平均值而非中位数。2 年随访中，38 个病人进行末次观察值结转法分析，平均发作频
11、率减少率为 28%。使用降阶分析，32 个病人发作频率减少率为42%。e 所有病人在研究过程中仪器处于工作状态，但并非每个时间点都有关于发作频率随访数据。2.4 仪器变更与移除60 个（92.3%）病人在我中心植入 VNS 仪器后共进行 75 次仪器置换，包括 70 个发生器置换和 5 个全套设备（发生器和导线）置换。最常见置换原因是发生器电量不足，平均发生于发生器植入或末次更换后 52.220.7 月（范围：25-106 月）。5 个仪器出现导线断裂，表现为延迟出现的与刺激周期同步的颈部疼痛（4 例）和仪器失效（1 例）。3 个（4.6%）病人在我中心初次植入后移除 VNS 仪器。2 个病人
12、在病灶切除术后复植。最后一个病人因疗效有限要求移除仪器，但移除后抽搐发作严重程度显著增高。3 讨论我们发现随 VNS 治疗时间延长，抽搐发作控制效果越来越好。通过对连续 65 个病人超过 10 年的随访，我们发现抽搐发作控制效果随时间逐渐增强至 2 年时到达一个平台期，第 4 至第 10 年时有轻度的提高。这段期间使用抗癫痫药的数目没有变化。在随访的末期，我们发现基于 DDD 的抗癫痫药负担增加，这一分析考虑每个药物的使用剂量。3.1 VNS 随时间的有效性能够预测 VNS 长期治疗效果的因素尚不清楚。一个普遍的发现是随 VNS 治疗时间的延长，抽搐发作控制效果越来越好。较长期的随访时间与早期
13、仅有 3 个月的随机研究相比，可在更大范围内调整刺激参数。此外，多数报道 VNS 效果随时间增强的研究都受到方法学的影响，如回顾性数据收集、无效者数据的缺失（降阶分析）、末次观察值结转法分析结果不清晰、以及相对较短的随访时间。表 5 总结了针对 VNS 治疗难治型癫痫效果随时间变化的主要研究结论和每个时间点的病例数。George 等将原先随机分配接受弱刺激治疗 3 个月的病人更改为接受强刺激，结果发现弱刺激效果有限，但当这些病人转变为接受强刺激后，效果随时间增强，这一结果与试验开始时就接受强刺激的病人一致。Labar 比较了 Cyberonics 公司数据库中 269 个稳定使用抗癫痫药病人
14、VNS 治疗后 3 个月和 12 个月抽搐发作减少情况。他发现发作频率减少率中位数在 12 个月（58%）时要高于 3 个月（45%）。Patwardhan 和同事回顾性分析了 38 个接受 1 年左右 VNS 治疗的儿童抽搐发作减少情况。他们发现抽搐发作控制效果随时间越来越好，同时病人看护者使用一个简单量表所做的调查提示病人生活质量也同步提高。除去方法学影响外，难治性癫痫治疗效果随治疗时间增强的现象同样报道于前丘脑刺激和左乙拉西坦。长期神经刺激或某些医学治疗可能产生长期疗效，但症状的减轻也可能会是自然病程恢复造成的。但在分析某种疗效时，自然病程恢复的现象必须要考虑。一个病人的抽搐发作频率会有
15、自然的波动。很多病人在疾病最严重或接近最严重时开始治疗。一些抽搐发作减少现象可能是源于病人自身恢复或是病情的自然波动，而非 VNS 治疗效果。本研究中病人在接受 VNS 治疗前患有难治性癫痫近 19 年，平均 6 种抗癫痫药，无论单独或联合使用，都无法控制他们的抽搐发作，而且有 1/3 的病人经开颅手术也无法控制癫痫。基于如此长期和严重的临床情况，其治疗效果（平均发作减少率 75%）难以用自然病程恢复来解释。另一个复杂的问题是在 VNS 治疗过程中抗癫痫药方案变更对抽搐发作控制带来的影响。在我们的研究中，很多次随访时 VNS 刺激参数都有变更，而抗癫痫药方案的变更更加频繁。多数关于 VNS 的
16、研究在分析抗癫痫药负担时都使用基线和随访时抗癫痫药数目。据我们所知，只有小规模（30 个病例）的研究报道 VNS 治疗可引起的抗癫痫药使用变化。与其他大型（100 病例）研究类似，我们未能发现植入前后抗癫痫药数目发生变化。我们确实发现使用 WHO 定义的 DDD 指数分析的抗癫痫药负担随时间增加。这可能也是我们 VNS 治疗组抽搐发作频率随时间逐渐降低的原因之一。尽管这一方法可能更准确地衡量抗癫痫药负担，它仍有严重的局限性。DDD 的可靠性和临床意义仍不公认，而且它无法衡量每种抗癫痫药的副作用：这是决定使用某种药物以及影响病人临床情况的重要因素。DDD 系统是基于标准成人剂量建立的，因此可能不
17、适用于我们研究中的 21（32.3%）个儿童病人。3.2 对此研究的评论本研究的最大局限是其回顾性数据收集方法。关于抽搐发作频率和抗癫痫药使用的随访数据在一些时间点不全面。我们尝试通过显示数据全面和不全面的病人其基线、抗癫痫药使用和抽搐发作减少率方面没有统计学差异的方法证明随访数据健全与否不会影响结论。这提示在任一时间点都不存在影响抽搐控制结果差异的系统偏向。抽搐发作频率的确定依靠病人或看护者的报告，因此会存在主观误差。这一局限在绝大多数衡量抽搐发作频率和疗效的研究中都存在。发作频率为复合值，包括不同类型发作（部分性、全面性、跌倒），因此无法进行发作类型亚组的分析。刺激参数的变更未能一致地记录
18、，使刺激变更对发作频率的影响无法分析。所有 VNS 的非随机试验固有的设计局限是没有对照组。目前仅有少量数据研究难治性癫痫抽搐发作严重度和频率的自然病程。直接比较基线和随访期抽搐发作频率的方法实际上假设发作频率随时间保持稳定。这就有可能将一个癫痫患者自然的病情恢复误认为VNS 的疗效。尽管上面讨论的多数研究存在数据缺失的可能，我们的研究存在数据过度遗留的问题，二者都可能使 VNS 效果被高估。但抽搐发作减少率并非本研究的主要关注点。我们主要分析一组连续病人抽搐发作控制随时间的变化趋势。我们无法对抗癫痫药方案的变更进行对照。由于我们的病人在随访晚期抗癫痫药负担增高，而此时发作控制效果最显著，因此关于 VNS 的长期疗效无法得出明确的结论。但是，长期刺激参数的调节以及抗癫痫药方案的调整可帮助最大化长期 VNS 治疗效果，支持 VNS 有重要的长期疗效的观点。我们需要深入研究以区分 VNS 参数调节、抗癫痫药方案变更、神经刺激与药物联合作用以及自然病程恢复之间不同的作用。另一个未能回答的重要问题是长期 VNS 治疗导致的抽搐发作减轻是否和病人生活质量的提高相关。4 结论在 VNS 植入最初 24 个月的上升与适应期之后，抽搐发作控制效果趋于缓和并最终稳定。但是，研究人群中发作频率的差异较大，抗癫痫药方案及刺激参数的不断变化可能是影响抽搐发作控制的重要因素。
