1、瑞芬太尼在TIVA中的应用,侯丽宏第四军医大学西京医院麻醉科,2009.04.26,临床药理学,瑞芬太尼是哌啶(Piperidine)衍生物 瑞芬太尼对阿片受体有强亲和力,而对 和受体的亲和力较低。对非阿片受 体无明显的结合 纳络酮为它的竞争性拮抗剂,药代动力学,瑞芬太尼的药代动力学属三室模型 血浆和效应部位之间的平衡浓度半时值 （t1/2keo）平均为1.3 min 时量相关半衰期(context-sensitve half time, t1/2cs) 35 min,t1/2keo,如果持续输注5个T1/2keo，可以认为 效应室的药物浓度达到稳态,时量相关半衰期（context-sensi
2、tive half time, t1/2cs ）,是指按一定输注方案给药维持恒定血药 浓度一段时间，停止输注后，中央室血 药浓度降低50%所需时间 在临床麻醉中，根据t1/2cs可很好地预测 病人的苏醒时间,常用麻醉药的时量相关半衰期,芬太尼,硫喷妥钠,阿芬太尼,丙泊酚,瑞芬太尼,输注时间 (hr),Hughes et al 1992,分布,瑞芬太尼静脉注射后起效快，单次注射后的 峰浓度时间为1.5 min, 而芬太尼和吗啡的达 峰浓度时间分别为34 min和20 min 与成人和年长儿比较，瑞芬太尼在低龄组小儿 中分布容积更大。对于老年人，由于体液量 的减少一般达15%左右，所以瑞芬太尼的分
3、布 容积较小，清除率也低,代谢,瑞芬太尼的化学结构为哌啶环上连接一个 酯的结构, 容易被血液和组织中的非特异性 酯酶水解, 以肝外代谢为主 各年龄组药物的半衰期相似,排泄,临床剂量范围内瑞芬太尼的代谢基本 不影响肾功能，也不受肾功能的影响 瑞芬太尼酸,瑞芬太尼的优点,第一个真正意义上的超短效阿片类药物,起效迅速、作用时间短消除迅速，连续输注无蓄积作用,其消除受年龄、性别、体重的影响不大，不依赖于肝肾功能,TIVATCI,瑞芬太尼的不良反应,胸壁强直,药 效 学,瑞芬太尼的止痛作用是剂量依赖型的, 有封顶效应(ceiling effects) 当瑞芬太尼血药浓度达到32g/L时, 作用达到顶峰,
4、呈剂量依赖型：静注2 g/kg使收缩压和 心率有轻微的变化，当静注瑞芬太尼10 g/kg可使血压下降10%40%，心率轻 微减慢 瑞芬太尼和其他药物合用时，可引起血压 较大幅度的降低和明显的心动过缓,对血流动力学的影响,呈剂量依赖型 对呼吸的影响还取决于诸如年龄、内科一 般情况、疼痛和其他刺激因素等，而且与给 药方式有关 呼吸抑制的发生在给药后的短暂几分钟内 达到最强，6分钟大体恢复，15分钟左右 完全恢复,对呼吸功能的影响,影响瑞芬太尼药代学和药效学参数的因素,年龄,体重,采用总体重（TBW）计算用药量时肥胖病人瑞芬太尼血药浓度高于预期血药浓度。瘦体重（LBM）可影响瑞芬太尼药代和药效学参数
5、。与TBW相比，LBM与中央室清除率、中央室与外周室分布容积密切相关，临床计算瑞芬太尼用药量应以瘦体重为佳男性LBM=1.1体重128(体重/身高) 女性LBM=1.07体重148(体重/身高),严重肝功能衰竭病人与一般病人CL、Vd、 t1/2无明显区别 肾功能衰竭时，瑞芬太尼的药物敏感性并 不升高，剂量应用如常，苏醒也无改变,肝肾功能,温度可以影响血液和组织中的非特异性酯 酶活性，所以体温可明显影响瑞芬太尼的 药代学参数 低温减慢瑞芬太尼代谢,体温,在失血性休克期间维持相同的瑞芬太尼血 药浓度所需的瑞芬太尼量减少 失血性休克基本不改变瑞芬太尼的药效学 由于瑞芬太尼的快速代谢，失血性休克对
6、其停药后的消除影响甚微,休克,与丙泊酚相互协同,药物相互作用,瑞芬太尼靶控输注系统（target-controlled infusion, TCI）,国内内置参数多为Minto参数 （偏离性较小，精确度较好国外） TCI系统的性能主要是指系统的 预期血药浓度（Cp）与实测血药浓度 （Cm）的符合程度,单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间,意识丧失剂量的ED50为12 g/L 切皮等伤害性刺激的CP50 为46g/L 维持自主通气的CP50为23 g/L 使异氟烷MAC值减少50%的CP50 为1.37 g/L,瑞芬太尼临床常用的血药浓度范围在10 g/L以内,诱 导,瑞芬太尼TCI诱导靶控
7、浓度以34g/L 为妥，以免发生心率和血压的急骤变化 静脉注射诱导12 g/kg,在TIVA中的应用,老年人瑞芬太尼起效慢，但敏感性增高， 由于分布容积和清除率减小，年龄65岁 病人，初剂宜减少50%,在TIVA中的应用,瑞芬太尼在短小手术中的应用,适用于门诊老年无痛肠镜检查 瑞芬太尼负荷剂量0.25-0.5g/kg 维持量0.06g/kgmin 注意呼吸抑制的发生,在TIVA中的应用,公 式,1mg瑞芬太尼稀释至50ml 0.3kg(ml/h)=0.1g/kgmin,在TIVA中的应用,瑞芬太尼在腹腔大手术中的应用,TCI血浆靶浓度 瑞芬太尼 36g/L 丙泊酚 35 mg/L 持续泵注瑞芬
8、太尼0.20.5g/kgmin 持续泵注瑞芬太尼0.10.2g/kgmin， 辅以芬太尼46g/kg,在TIVA中的应用,瑞芬太尼在心脏手术中应用,瓣膜组应用瑞芬太尼(65)gkg 搭桥组应用(74)gkg 复合(0.070.04)mgkg咪达唑仑 进行诱导 术中持续输注 瑞芬太尼0.05-0.80gkgmin 吸人异氟醚浓度不超过1,在TIVA中的应用,中华麻醉学2006,26(10):958,瑞芬太尼在心脏手术中应用,心脏瓣膜置换术TCI瑞芬太尼复合异丙酚麻醉 瑞芬太尼412g/L时,血液动力学稳定， 术后恢复好 812g/L时可减少异丙酚用量，减轻 CPB前应激反应,在TIVA中的应用,
9、中华麻醉学2007,27(12):1067,瑞芬太尼在SICU机械通气病人中的应用,0.10.15 ug/kgmin瑞芬太尼输注速度， 辅以咪唑安定可缩短机械通气时间，减少 镇静药物用量 瑞芬太尼大剂量使用不影响停药后自主呼 吸恢复时间（2.54.6min），拔管时间 （4.27.0min），指令动作的恢复时间 （3.04.6min）,术 后 镇 痛,瑞芬太尼 0.01250.0500 g/kgmin 持续输注可获得良好的术后镇痛效果 Eur J Anaesthesiol 2003,20:385 瑞芬太尼 0.0050.008 g/kgmin 持续输注可获得良好的术后镇痛效果 国内资料,Ane
10、sthesiology杂志2008年8月报道 术中使用临床效应浓度的瑞芬太尼可诱 发急性阿片源性痛觉过敏（OIH）和耐受 存在浓度效应和时间效应,阿片源性痛觉过敏,阿片类药物在临床广泛应用 病人需要达到镇痛作用时阿片类药物的 剂量需求增加 耐药性与OIH,阿片源性痛觉过敏,阿片类药物诱发的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)是指由于使用阿片类药物 后导致的对伤害性刺激敏感性增加 机制还未十分明确，但是目前普遍认为是由于 外周和中枢神经系统的神经塑型改变导致传导 通路的敏感性增加，从而导致痛觉过敏 利用动物神经元证明这些现象与NMDA受体电流 的增强有关,
11、阿片源性痛觉过敏,两种不同的药理学现象,耐药性（脱敏作用） OIH（致敏作用） 在治疗前后对病人进行疼痛感觉和镇痛 敏感性的定量测试可以有助于二者的区分,阿片源性痛觉过敏,给予阿片类药物可发生进行性的持续痛觉 阈值基线下降，因而导致了痛觉过敏 不同给药方式：鞘内注射、皮下给药、 静脉滴注,阿片源性痛觉过敏,相关证据,实验研究,在围手术期,既往有阿片类药物使用史患 者所要求的药物剂量更大，并且主诉疼痛 更剧烈 阿片类药物治疗一段时间后就会出现药物 止痛作用的下降,手术中静脉使用阿片类药 后就有此情况发生,相关证据,临床研究,阿片源性痛觉过敏,OIH与阿片类药物剂量的关系,小剂量阿片类药物 通常治
12、疗量 大剂量阿片类药物,阿片源性痛觉过敏,均可导致OIH的发生,阿片类药物介导痛觉过敏的神经机制,中枢谷氨酸能系统的作用 耐药性和痛觉过敏可能有相同的细胞机制 通过谷氨酸能系统的激活发生作用 阿片受体的作用 脊髓强啡肽的作用,OIH的治疗,针对原因进行治疗 目前常用的药物 NMDA受体拮抗剂 2-激动剂 COX-2抑制剂等,阿片源性痛觉过敏,氯胺酮,麻醉作用NMDA受体拮抗 围术期使用小剂量氯胺酮可以减少OIH 或耐药性的发生,OIH的治疗,2-受体激动剂,可乐定 作用机制还有待进一步深入探讨研究,OIH的治疗,COX-2抑制剂,COX-2抑制剂已经被证实可以对抗中枢神 经系统的NMDA受体的
13、作用 COX-2抑制剂可以减轻瑞芬太尼诱导的皮 肤痛觉过敏，但这一作用只是在使用瑞芬 太尼之前使用COX-2抑制剂才有作用,OIH的治疗,丙泊酚和TCI的出现 赋予TIVA崭新的意义瑞芬太尼的加盟 造就TIVA全新的内涵,谢谢,阿片类药物对BIS的影响,靶控输注血药浓度为216g/L的瑞芬太 尼和持续静脉输注0.3g/kgmin的瑞芬太尼均不会影响BIS的大小AnesthAnalg，2000，90：161167 2004，98：13461353,瑞芬太尼有一定的镇静/催眠效应，可以对BIS造成影响。AnesthAnalg，2002，94：15301533瑞芬太尼0.1与0.3 gkg-1min-1的剂量之间可能存在导致BIS值发生变化的的临界量,
