1、2018/7/14,1,肝脏肿瘤,冯文磊 肿瘤治疗及应用基础研究 导师 吴向未 教授,2018/7/14,2,内容,1 肝脏基础2 原发性肝癌3 转移性肝癌4 良性肿瘤,2018/7/14,3,肝脏的大体解剖,肝脏是人体内最大的脏器,重1200克-1500克,左右径约25CM、前后径15CM、上下径6CM。肝脏为不规则的楔形器官，分膈、脏两面 四套管道 动脉 静脉 胆道 淋巴道 两套系统 肝静脉和 Glisson 系统 （肝门V 肝A 肝管 ） 肝A和门静脉双重血供,2018/7/14,4,2018/7/14,6,第一肝门,第一肝门包括：肝脏的横沟和肝蒂。横沟的裂隙深而窄，长2CM-7CM，宽
2、0.4-4.1CM，深1CM-2.6CM，被方叶的后缘覆盖。肝固有动脉、门静脉、肝管、神经和淋巴组织共同包裹于肝十二指肠韧带的右侧，构成肝蒂。肝蒂的下段：胆总管位于右前方、肝动脉位于左前方、门静脉位于后方稍偏左，形成倒品字形。在肝蒂上段，前方为左右肝管、中间为左右肝动脉、后方为左右门静脉，形成前中后结构。就各管左右分支交汇点而言，肝动脉分叉点最低，门静脉居中，肝管最高。,2018/7/14,7,第二肝门,位于肝脏的膈面顶部，是肝左、中、右静脉汇入下腔静脉处，多被肝组织覆盖，不易直接见到肝静脉主干。肝静脉主干在肝实质内的范围约为距肝上下腔静脉2CM的范围内。1、肝右静脉 直径1cm-2.5cm，
3、大多单独汇入下腔静脉右壁，有时为两支或三支分别汇入下腔静脉。2、肝左静脉 由上下两支汇合而成入下腔静脉左壁。约40%的肝左、中静脉共干汇入下腔静脉，汇合点在镰状韧带的膈面附着点的直接延长线或略偏右侧，距肝表面的深度约0.5-1cm，会合后干静脉长约1CM。3、肝中静脉 由左右两支组成，右支短粗，多单独开口于下腔静脉的左前壁。4、肝浅静脉 包括左后和右后上缘支，走行于左右冠状韧带内，汇入肝左右静脉，亦可直接汇入下腔静脉。,2018/7/14,8,第三肝门,第三肝门是指4-5支肝短静脉分别汇入 下腔静脉前壁及两侧。主要汇集尾叶和右后叶的静脉血流,2018/7/14,9,肝脏的淋巴引流和神经分布,1
4、、淋巴引流 分深浅两层。浅淋巴管位于肝被膜的深面，形成淋巴管网，与深淋巴管相通。浅淋巴引流至：肝左叶淋巴引流经贲门淋巴结注入胃上和胃胰淋巴结或直接注入腹腔淋巴结；肝右叶、方叶和尾状叶淋巴引流至肝门区后入腹腔淋巴结；肝左右叶膈面即镰状韧带附近及冠状韧带、三角韧带内的淋巴引流至膈淋巴结后汇入胸骨和纵隔前后淋巴结；肝左右叶外侧部淋巴引流腰至淋巴结。深淋巴引流：一部分沿肝静脉至膈淋巴结；一部分沿门静脉至肝门部淋巴结。2、神经分布 主要由左右迷走神经，腹腔神经丛，右膈神经的部分纤维参与肝神经分布。,2018/7/14,10,Couinand分段,Couinand分段 以肝中静脉将肝脏 分为左右两叶，以肝
5、左 静脉将左半肝分为左肝内、外侧段； 肝右 静脉分分右叶为右肝前、后段；这四个段 又以门静脉左右支主干的横线分为上下段。,2018/7/14,11,2018/7/14,12,肝脏生理,1 维持血糖水平相对稳定重要器官 调节糖原合成与分解 糖异生途径 2 在脂类代谢占中心地位 消化 吸收 分解 合成 运输3 蛋白质合成及代谢均非常活跃 -球蛋白 支链氨基酸 除外 4 参与多种维生素和辅酶代谢 脂溶性 A D E K 吸收 维生素转化5 参与多种激素灭活 雌激素 醛固酮 抗利尿激素,2018/7/14,13,6 生物转化 氧化解毒是最常见的解毒方式 。结合解毒是体内最重要的解毒方式。对大部分非营养
6、物质使其生物学活性降低或灭活并使水溶性极性增加，易于从胆汁尿液排出。但少部分相反，多环芳烃类如苯并芘经转化成为直接致癌物。环磷酰胺、百浪多息、水合氯醛、大黄转化才有活性。体现解毒与致毒双重特点。,2018/7/14,14,7 分泌胆汁 a 乳化脂肪 b 胆盐抑菌 内毒素产生 c 刺激肠蠕动 d 中和胃酸 e 胆汁酸维持胆固醇溶解状态抑制析出,2018/7/14,15,原发性肝癌（primary liver cancar ）,是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。 （一） 流行病学1 全球发病率呈逐年上升趋势每年新发60万，居第五位。2 东亚 东南亚 东 中 南非高发30/10万以上，英
7、美（阿拉斯加除外）北欧 加 澳 低发5/10万以下。我国发病率病死率均居世界首位。3国内比较 发病率3， 死亡率2 ，每年11万死，占世界55%。男女 9.3 ：1 40-60岁占90%.（吴孟超）。东南沿海温暖潮湿多雨，江苏启东 广西扶绥两大高发中心。,2018/7/14,16,（二） 病因 和 发病机制1 病毒性肝炎 是我国最主要病因1/3 有慢性肝炎史 ，流调HBsAg阳性率达90%。HBV 是东亚（日本除外）和非洲主因。HCV和烟酒是西方和日本主因。2 肝硬化 我国主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生。合并发生率50%-90%.欧美酒精性肝硬化。,2018/7/14,17,2018/7/
8、14,18,3 黄曲霉素 大鼠动物实验可诱发。流调示AFB1污染分布图与高发区地理分布几乎一致，与病死率呈正相关且呈直线关系，有观点比HBV 更密切。前瞻性观察研究亦如此。霉变花生、玉米含量最高。4 环境因素 流调示饮池塘水发病率高于河水井水。是独立危险因素。与蓝绿藻类毒素有关。土壤及作物缺乏微量元素硒 钼或铜 锌含量高可能有关。5 遗传因素 种族发病率不同。同一种族常有家族聚集现象，待证实。,2018/7/14,19,6 寄生虫 中华分支睾吸虫刺激胆管上皮增生，可致肝胆管细胞癌。7 其他 亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、烟酒、营养等皆是可疑因素。,2018/7/14,20,（1）病理分型 1
9、 大体形态分型a 中国肝癌病理协作组块状型 5-10cm 10cm巨快型。有单块、多块、融合块三个亚型。可有卫星结节。结节型 3-5cm有单、多、融合结节三亚型。弥漫型 结节 较小弥漫小癌型 单结节 3 cm 、相邻直径之和5cm T3b:孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静脉主要分支T4：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊或脏器穿孔,2018/7/14,60,N-区域淋巴结 Nx：区域内淋巴结不能测定 N0：无淋巴结转移 N1：区域淋巴结转移 M-远处转移 Mx：远处转移不能测定 M0：无远处转移 M1：有远处转移,2018/7/14,61,分期：I期：T1N0M0 II期： T2N0M0 III
10、A 期： T3aN0M0 IIIB 期： T3bN0M0 IIIC 期： T4，N0M0 IVA期： 任何 T，N1M0 IVB 期： 任何 T，任何 N，M1,2018/7/14,62,2018/7/14,63,（三）一般健康状态（PS）评分。评价患者的体力活动状态(performance status，PS)，即从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力。HCC 通常也采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分系统，具体如下：0 分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动工作能力， 2 分：能自由
11、走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动。 3 分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4 分:卧床不起，生活不能自理。 5 分: 死亡。,2018/7/14,64,2）通常采用Child-Pugh分级和吲哚氰绿(ICG)清除率（试验正常值12%反映肝细胞摄取能力)等综合评价肝实质功能。肝脏体积可作为反映肝脏储备功能的一项重要指标,能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量,间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力,客观评估患者肝脏对手术的承受能力,有助于指导选择合适的手术方式。,2018/7/14,65,（七）治疗,主要目的是根治 ，延长生存期，减轻痛苦，原则是早
12、期诊断，早期治疗，综合治疗，积极治疗。手术 仍然是最主要最有效的方法。目前治疗模式以外科为主的多种方法的综合与序贯治疗。1 外科治疗基本原则:彻底性, 最大限度地完整切除肿瘤使切缘无残留肿瘤； 安全性, 最大限度地保留正常肝组织，降低手术死亡 率及手术并发症。,2018/7/14,66,手术适应证为： （1）诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者，未 侵及第一、第二肝门和下腔静脉者 （2）肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的 50%白蛋白在30g/L以上。 （3）无明显黄疸、腹水或远处转移者 （4）心、肺和肾功能良好，能耐受手术者 （5）术后复发，病变局限于肝的一侧者 （6）经肝动脉栓塞化疗
13、或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者,2018/7/14,67,a 根治性切除 1单发的微小肝癌 2单发的小肝癌 3单发的向肝外生长的大肝癌或巨大肝 癌，周围界限清楚，受肿瘤破坏的肝组织 少于30% 4 多发性肿瘤，但肿瘤结节少于3个，且局限在肝的一段或一叶内,2018/7/14,68,b 姑息性肝切除1 3-5个多发性肿瘤，局限于相邻2-3个肝段或半肝内，影像学显示无瘤肝组织明显代偿性增大，达全肝的50%以上；如肿瘤分散，可分别作局限性切除2左半肝或右半肝的大肝癌或巨大肝癌，边界较清楚，第一、二肝门未受侵犯，影像学显示无瘤侧肝代偿性增生明显，达全肝组织的50%3位于肝
14、中央区的大肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达全肝50%以上,2018/7/14,69,4 I或VIII段的大肝癌或巨大肝癌5 肝门部有淋巴结转移者，如原发肿瘤可切除，应作肿瘤切除，同时行肝门部淋巴结清扫；淋巴结难以清扫者，术后可进行放射治疗6 周围脏器受侵犯，如原发肿瘤可切除，应连同受侵犯脏器一并切除7 远处脏器单发转移，可同时作原发性肝癌切除和转移瘤切除术,2018/7/14,70,c 复发肝癌的再手术治疗早期发现复发，如一般情况良好、肝功能正常，病灶局限允许切除，可施行再次手术切除,2018/7/14,71,d 肝破裂出血1肝动脉结扎或动脉栓塞术2射频或冷冻治疗3情况差者或仅作填塞止血4急
15、诊肝叶切除5非手术治疗,2018/7/14,72,e 肝移植 目前,在我国对于肝癌进行肝移植手术多是作为补充治疗，用于无法手术切除、不能进行或微波消融和 TACE 治疗以及肝功能不能耐受的患者。选择合适的适应证提高疗效（1）米兰(Milan)标准：1996 年,由意大利 Mazzaferro 等提出。具体标准：单个肿瘤直径不超过 5cm；多发肿瘤数目3 个、 最大直径3cm； 不伴有血管及淋巴结的侵犯。 1998年，美国器官分配网(UNOS)开始采用 Milan 标准(加 MELDPELD 评分,又称 UNOS 标准)作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据，Milan 标准逐渐成为世界上应用最广泛的
16、肝癌肝移植筛选标准。 其优点是疗效肯定,5年生存率75%,复发率 10%,仅需考虑肿瘤的大小和数量,便于临床操作。但是，Milan 标准过于严格,使许多有可能通过肝移植得到良好疗效的肝癌患者失去治疗机会。,2018/7/14,73,（2）加州大学旧金山分校(UCSF)标准：2001 年, 由美国 Yao 等提出,在米兰标准的基础上对肝移植适应症进行了一 定程度的扩大，包括：单个肿瘤直径不超过 6.5cm；多发肿 瘤数目3 个、最大直径4.5cm、总的肿瘤直径8cm；不 伴有血管及淋巴结的侵犯。 UCSF 标准同样扩大了 Milan 标准 的适应证范围，但又不明显降低术后生存率;因此, 近年来，
17、支持应用UCSF标准来筛选肝癌肝移植受体的文献有所增多，可以也存在争议；比如该标准提出的淋巴结转移、肿瘤血管侵犯（特别是微血管侵犯）的情况在术前难以确诊。,2018/7/14,74,（3） 匹兹堡(Pittsburgh)改良 TNM: 2000 年， 美国 Marsh等在提出，只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准，由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围，并可能有近 50患者可以获得长期生存（4）国内标准：现在我国尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准华西标准和三亚共识等。各家标
18、准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，可使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，并未明显降低术后累积生存率和无瘤生存率，可能更为符合我国国情和患者的实际情况。但有待于规范的多中心协作研。,2018/7/14,75,2 局部消融治疗射频消融 通过高频电流在组织中传导时离子发生摩擦产热杀死肿瘤细胞。可能是除手术和肝移植以外获得根治的治疗手段。最佳治疗大小在3cm 以内。无水酒精瘤内注射细胞脱水、蛋白变性。细胞凝固坏死。同时使血管内皮细胞坏死血栓形成，使肿瘤缺血坏死。大小5 cm 数目 不多于3个。,2
19、018/7/14,76,3 介入治疗 原发肝癌血供95以上来自肝A 且化疗药物疗效与肿瘤局部药物浓度呈正相关。肝动脉栓塞化疗（TACE）可使肿瘤缩小坏死，并减小对正常肝组织和全身其他脏器损伤。,2018/7/14,77,肝癌TACE治疗原则 先用末梢类栓塞剂行周围性栓塞，再行中央性栓塞。碘油用量应充足，尤其是在首次栓塞时。不要将肝固有动脉完全闭塞，以便于再次TACE，但肝动脉一门静脉瘘明显者例外。如有2支或2支以上动脉供应肝肿瘤，应将每支动脉逐一栓塞，以使肿瘤去血管化。肝动脉一门静脉瘘较小者，仍可用碘油栓塞，但应慎重。 尽量避免栓塞剂进入非靶器官。栓塞后再次肝动脉造影，了解肝动脉栓塞情况，满意
20、后拔管。 TACE适应症：肝癌手术切除前，使肿瘤缩小，获得手术机会，同时可明确有无子灶。不能手术切除的中、晚期肝癌（无严重黄疸、无门脉完全阻塞，肿瘤大小占肝脏70%）。小肝癌（近大血管、肝硬化严重、年龄大、不愿手术）。手术切除后复发。TACE的禁忌症：严重黄疸。中等量以上腹水肝功受损（转氨酶高，白蛋白低）无法耐受TACE。门脉高压伴逆肝血流，门脉主干完全阻塞。肿瘤占全肝70%以上（相对禁忌）。感染，肝脓肿。,2018/7/14,78,TACE常见的手术方式包括：1、超选择化疗栓塞：超选择插管嵌入肿瘤或肝段动脉注入足量的碘油化疗乳剂，使肿瘤完全充填并逆行充填瘤周门脉小分支，称水门汀疗法。在此基础
21、上再注入细小颗粒性栓塞剂行细小动脉水平栓塞，使局部肝段坏死，称肝节段性化疗栓塞。是块状型和小肝癌的主要治疗方法。优点：不仅对主肿瘤，而且对门静脉供血为主的子灶和包膜门外浸润等都有极强的区域栓塞化疗作用；对非癌肝实质损伤小，副作用轻。 2、新三明治化疗栓塞：对于巨块型肝癌，若行超选择化疗栓塞存在“血管门”现象。本法先注入预计碘油化疗乳剂用量的2/3左右，然后注入PVA或明胶海绵颗粒，至血流明显减慢，再注入剩余的乳剂。最后再用栓塞剂栓塞至肿瘤供血动脉主干的血流停滞。5-20分钟后再造影复查，仍有血流则追加栓塞。 3、选择性化疗栓塞：用于不能完成超选择性插管或多发小结节型和弥漫型肝癌。 4、肝动脉灌
22、注化疗（TAI）:肝局部组织药物浓度可高达全身浓度的100-400倍。瘤区药物浓度高于正常肝组织的520倍。药物选择应根据病灶范围进行区域灌注，避免过度超选择。充分稀释、缓慢推注。根据DSA造影表现选择不同供血动脉，合理分配药量。适应症：失去手术切除机会；肝功能较差无法耐受TACE或未能超选择插管；合并门脉主干、下腔静脉癌栓者；合并明显动静脉异常分流者；弥漫性病变无法作栓塞治疗；肝癌术后复发或术后作预防性TAI 。缺点：大多数肝癌存在完全或部分耐药；治疗有效的病例近期疗效明显，远期疗效不理想；重复治疗疗效差。,2018/7/14,79,常用材料与药物： 栓塞剂 碘化油、明胶海绵、微球、中药材料
23、。化疗药物 顺铂、表柔比星、吡柔比星、丝裂霉素、氟尿嘧啶。不良反应：轻度消化道反应、白细胞下降、脱发、乏力、短暂肝功改变、发热、腹痛、黄疸、腹水。并发症 ：肝脓肿、胆管损伤、非靶器官栓塞、肿瘤破裂、肝动脉损伤、麻痹性肠梗阻。,2018/7/14,80,4 放射治疗 正常肝脏是放射敏感器官，其放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾。放疗作用已从姑息性治疗转向根治性治疗。 适应症 局限 切除不彻底 介入后残留复发 有 癌栓或淋巴结转移 远处转移 技术 三维适形 并发症 急性主是肝功损伤，消化道反应和出血后期损伤时放射诱发肝病，死亡率很高。,2018/7/14,81,5 内科治疗 （1）系统化疗 HCC
24、对对传统细胞毒类药物存在原发耐药。a MDR-基因/P-糖蛋白过度表达。b 常合并基础肝疾病，肝功损伤，解毒作用差限制最适给药剂量。C 传统药物毒性过大。现在世界上没有公认的标准化疗药物和方案，循证医学也无生存获益。在晚期HCC既往的系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为常用: PDD、5-Fu和DOX是最重要的三种传统药物;三种药物可以单独应用,但是常常相互联合，或与其他药物组成不同方案使用；对于心、肝、肾功能不全的患者，三药的应用受到限制，CDDP方案首选。,2018/7/14,82,（2）分子靶向治疗近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。分子
25、靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、阻断的抗HCC作用。,2018/7/14,83,国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。,2018/7/14,84,目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。常规用法: 400mg,po. Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。,2018/7/14,85,（3） 生物治疗效果有限，多与化疗联合使用。干扰素、白介素 2 胸腺肽1、,
