1、肉毒毒素在我国的中毒分布特征以及医学应用摘要：肉毒毒素是肉毒杆菌产生的一种强致死性毒素。分析我国肉毒杆菌中毒病例报告数据发现，新疆是我国肉毒毒素中毒的高发地；随着人口流动性的增大，以往较少发生肉毒毒素中毒的地区也有中毒病例报告；肉毒毒素中毒与饮食习惯有很大关系，自制豆制品（包括臭豆腐、豆豉、豆瓣酱）是引起肉毒毒素中毒的主要原因。虽然肉毒毒素具有很强的致死毒性，但是其在医学上已经表现出众多的临床应用价值。 关键词：肉毒杆菌；肉毒毒素；中毒 中图分类号：R595 文献标识码： A The Distribution of Botulinus Toxin Poisoning in China and
2、the Application of Botulinus Toxin in Medical Science Zhang yang1, Si bo2 1 Food Testing Center, Jiangsu Production Quality Supervision and Inspection Institute, Nanjing City, Jiangsu Province, 210007, China 2 National Quality Supervision and Inspection Center of Liquor Products, ProductQualitySuper
3、visingandInspectingInstituteofSuqianCity, Suqian City, Jiangsu Province, 223800, China Abstract: Botulinus toxin is a powerful lethal poison that produced by Clostridium botulinum. The analysis result based on the domestic botulinus toxin poisoning shows that Xinjiang is the area where botulinus tox
4、in poisoning occurred most frequently. As the population mobility rose, the areas that botulinus toxin poisoning rarely happen before also report poisoning. Botulinus toxin poisoning takes a significant relationship to food habit. Homemade bean productions, including smelling bean curd, lobster sauc
5、e and broad bean paste, are the main cause of botulinus toxin poisoning. Although botulinus toxin has powerful lethality, it has been widely used in medical science. Keywords: Clostridium botulinum; botulinus toxin; poison 新西兰恒天然奶粉疑似受“肉毒杆菌”污染事件，是继国产奶粉“三聚氰胺”事件后我国奶粉市场上的又一重大安全事件。肉毒杆菌属于严格的厌氧革兰氏阳性梭状芽孢杆菌，
6、孳生于土壤内，存在于家畜（如牛、羊、猪等）的粪便中，亦可附着于水果、蔬菜和谷物上。人们之所以对“肉毒杆菌”污染事件强烈关注，主要是因为肉毒杆菌能够产生致死能力极强的肉毒毒素。肉毒毒素是已知最剧烈的毒物之一，毒性比 KCN（氰化钾）强 10000 倍；1mg 纯化结晶的肉毒毒素能杀死 2 亿只小鼠，对人的最小致死剂量为 0.1g1。肉毒毒素与典型的外毒素不同，它不是由活细菌释放的，而是首先在细菌细胞内产生无毒的前体毒素，等待细菌死亡自溶后游离出来，经肠道中的胰蛋白酶或细菌产生的蛋白酶激活后方始具有毒性。肉毒毒素对胃酸和消化酶的破坏具有极强的抵抗性。 按照外毒素的抗原性不用，肉毒毒素可分为 AG
7、等 7 型，其中 C 型又进一步分为 C1 和 C2 两种。导致人类中毒的主要是 A、B、E 三种。肉毒毒素是一种嗜神经霉素，毒力强大，其通过淋巴、血液循环到达神经突触，阻断胆碱能神经纤维的肌肉神经传递，抑制乙酰胆碱的释放，从而使肌肉发生延迟性瘫痪，轻者眼睑下垂，重症呼吸肌麻痹。由于肉毒毒素中毒属于少发事件，且其中毒症状与众多常见疾病相似，很容易造成误诊而延误治疗。中毒者如不及时诊治，病死率很高。肉毒毒素的潜伏期一般 636h，长者 810d。 本文在资料收集的基础上，对国内肉毒毒素中毒事件进行了回顾，分析了肉毒毒素中毒在我国的分布特征、主要成因以及主要症状，并简单介绍了肉毒毒素在医学上的临床
8、应用。 1 肉毒杆菌 肉毒杆菌（学名：Clostridium botulinum）是一种致命病菌，属于革兰染色阳性厌氧梭状芽孢杆菌。肉毒杆菌可在发酵食物中繁殖并产生AG 等 7 种具有不同抗原性的外毒素，即肉毒毒素（BTX） 。7 种外毒素中，常见的致病毒素主要是 A、B 和 E 三种，以 A 型的毒性最大。A 型肉毒毒素（BTXA）是一种高分子量的蛋白质，在碱性溶液中可分离为 成分的神经毒素和 成分的血凝素。分离出来的神经毒素可被蛋白水解酶分解成具有活性的双链结构（H 链和 L 链） ，双链间以共价的二硫键连接。其中 H 链有与靶细胞结合的功能，L 链在结合的部位发挥特异的药理作用。还原剂可
9、将二硫键还原，使双链彻底分离成两个不具毒性的毒素片段。 肉毒毒素对胃酸和消化酶具有极强的抵抗性，所以其可以被胃肠道吸收，通过淋巴或血液循环到达神经突触和胆碱能神经末梢，干扰和阻断神经肌肉接头释放乙酰胆碱，从而使肌肉麻痹。肉毒毒素对神经末梢的作用机制如下2：（1）毒素结合于神经末梢上的突触前膜，目前知道结合的部位是在 H 链的 C-末端；（2）然后为吸附性胞饮所内转，进入胞质溶胶。与膜上特异部位进一步结合后，单独或与膜在一起形成一种蛋白的通道或蛋白载体，从而在膜内（细胞内）产生作用；（3）在静止状态下，突触前膜的阳离子通道处于关闭状态。当膜被去极化时，阳离子通道被打开，钙离子流人，钙离子具有促进
10、突触囊与神经膜上特殊部位相融合，释放乙酰胆碱的能力。肉毒毒素可阻塞该通道，从而干扰细胞外部钙离子进入神经细胞和触发胞吐现象的功能。 2 我国肉毒毒素中毒的区域分布特征 根据目前报道的肉毒毒素中毒病例区域分布进行统计，结果（图 1）显示，新疆是我国肉毒毒素中毒的高发区，在报告的 592 例肉毒毒素中毒病例中，有 322 例发生在新疆地区，约占病例总数的 54.4%。罗建忠与徐文英对新疆地区肉毒毒素中毒的统计结果也表明，新疆地区是我国肉毒毒素中毒的高发区3。图 1 还显示，江苏、浙江、广东这些以往极少发生肉毒毒素中毒的省份也有中毒病例报告，这可能与人口流动性增加有关，因为肉毒毒素中毒与居民的生活饮
11、食习惯有很大关系。这一变化也说明肉毒毒素中毒相关知识的普及需要扩大范围，不能仅限于中毒事件的高发区。 3 我国肉毒杆菌中毒的主要原因 从目前报告的致毒原因（图 2）看，我国肉毒毒素中毒与饮食的关系极大，以食用家庭自制豆制品（包括臭豆腐、豆豉和豆瓣酱）导致中毒的比例最大。这是因为，产生肉毒毒素的肉毒杆菌属于严格的厌氧菌，制作臭豆腐、豆豉和豆瓣酱等的厌氧发酵过程为肉毒杆菌提供了良好的生活环境，一旦制作原料受到肉毒杆菌污染，就可能导致豆制品的食用者中毒。 图 1 我国肉毒毒素中毒区域分布特征 图 2 我国肉毒毒素致毒原因统计 4 肉毒杆菌中毒的主要症状 肉毒毒素是一种强致死的神经毒素，可以通过消化道
12、、呼吸道和眼部粘膜等部位进入身体。进入身体的肉毒毒素一旦进入血液或者淋巴循环，将很快到达神经肌肉接头处，并结合此处的受体进入突触前膜的神经细胞，导致乙酰胆碱释放障碍。 肉毒毒素中毒与一般食物中毒不同的是其消化道症状（如恶心、呕吐、腹痛等）多不明显，而是以肌无力症状为主（表 1） 。典型的肉毒中毒临床症状包括视物模糊、复视、头晕、头痛、眼睑下垂、吞咽困难、瞳孔扩大等。如果不能及时得到救治，将会出现明显的四肢软瘫，呼吸肌麻痹进而导致明显呼吸困难，最终导致死亡。 肉毒毒素中毒的致死性极高，一方面是因为其毒性强，另一方面是因为肉毒毒素中毒属于少发性中毒疾病，且身体症状容易与一些常见疾病混淆，比如神经系
13、统症状易误诊为格林-巴利综合征、重症肌无力、脑血管病等，头晕、乏力、咽痛等易误诊为急性上呼吸道感染，腹泻、腹痛、呕吐等易误诊为急性胃肠炎，很容易造成中毒者前期被误诊，从而错过抢救的最佳时机。 表 1 肉毒毒素中毒症状 症状 病例人数 症状 病例人数 乏力 280 呼吸麻痹 20 视物模糊 264 发音困难 19 复视 260 顽固性便秘 16 头晕 251 胸闷 14 头痛 239 咽部干痛 11 眼睑下垂 210 舌根硬 9 吞咽困难 151 气短 8 瞳孔扩大 112 全身无力 7 抬头无力（困难） 106 憋气 7 声音嘶哑 104 球结膜充血 7 张口困难 97 双下肢发软（无力） 7
14、 睁眼困难 93 咽部异物感 6 光反应迟钝 91 肢体麻木 5 食欲不振 83 无自主呼吸 5 呛咳 80 全身肌肉麻痹 5 言语不清 78 胃胀 5 呼吸困难 76 胃痛 5 伸舌困难 68 眼球调节功能减退或消失 4 恶心 53 斜视 4 语言障碍 47 张口无力 3 腹胀 46 眼外肌运动无力 3 头昏 44 瞳孔两侧不等大 2 呕吐 42 眼干 2 咀嚼困难 41 肢体轻瘫 2 腹痛 37 排尿困难 2 腹泻 37 咳嗽 1 口干 36 发热 1 四肢乏力 23 心慌 1 肉毒毒素中毒的自然恢复需要神经肌肉接头处囊泡释放蛋白重新合成，缓慢恢复神经肌肉传导。受摄入毒素的量和毒素类型有关
15、，中毒者的恢复时间需要数周甚至数月，A 型毒素常常比 B 和 E 型毒素需要更长的恢复期，因此致死性更强。根据我国报告的确认致毒毒素类型的病例进行统计，结果（图 3）表明，我国肉毒毒素中毒以 A 型为主，占统计样本的 60%，其次是 B 型，占 29%。由于 A 型毒素的毒性最高，因此需要给予更多的关注。 图 3 我国致毒肉毒毒素类型的分布 5 肉毒毒素在医学上的应用 在肉毒毒素致毒原因的统计过程中发现，有一例病例是由于注射肉毒毒素去除腋臭而导致的。肉毒毒素首次用于医学治疗是在 1979 年，随着研究的深入，肉毒毒素不仅在医学美容界有广泛应用4-8，目前还在应用于很多疾病的临床治疗。表 2 为
16、肉毒毒素在疾病治疗上的临床应用统计。统计资料还表明，虽然肉毒毒素具有 7 种类型，但是目前以 A 毒素在医学上的应用最多，B 型毒素的应用较少，而 E 型毒素的医学应用尚未见相关报道。 表 2 肉毒毒素在疾病治疗上的临床应用 病症名称 报道人员 病例数 有效率 术后和外伤性腮腺瘘 任康雄，等 术后和外伤各 1 例 100% Meige 综合症 张玲如，等 12 例 100% 皮肤除皱 张育华，等 108 例 99% 贲门失迟缓 刘庆森，等 165 例 小儿脑瘫 徐庆玲，等 62 例 多汗症 虞瑞尧 脑卒中肢体痉挛 余明，等 65 偏头痛与紧张性头痛 胡悦育，等 30 流涎 郑婵娟 44 原发性
17、眼睑痉挛 黄光，等 100% 痉挛性斜颈 张为西，等 23 痉挛性构音障碍 胡兴越，等 偏侧面肌痉挛 黄光，等 290 完全缓解率 83.8% 明显缓解率 15.2% 外展神经麻痹 吴晓 89 急性脊髓前角灰质炎后遗症 邓宗光，等 15 100% 头颈震颤和手颤 Jankovic, 等 51 67% 老年带状疱疹后顽固神经痛 冯柏秋 30 28 例有效 眼科疾病 阿拉腾其木格等 口腔颌面外科 范海东 间质性膀胱炎 姚友生等 58 6 结论 肉毒毒素是肉毒杆菌产生的一种强致死性毒素。文章在我国肉毒杆菌中毒病例报告数据分析的基础上发现，新疆是我国肉毒毒素中毒的高发地；随着人口流动性的增大，以往较少
18、发生肉毒毒素中毒的地区也可能发生肉毒毒素中毒事件；肉毒毒素中毒与饮食习惯有很大关系，自制豆制品（包括臭豆腐、豆豉、豆瓣酱）是引起肉毒毒素中毒的主要原因。资料调研过程中还发现，虽然肉毒毒素具有很强的致死毒性，但是其在医学上已经表现出众多的临床应用价值，尤其是毒性最强的 A 型肉毒毒素，其临床应用的范围最广。 参考文献： 1 江 扬, 熊晓辉, 熊 强. 肉毒毒素的应用现状J. 化工纵横, 2003, 17(5):9-12. 2 吴 晓. 生物制剂肉毒毒素的研究进展J. 食品与药品, 2005,7(5A):68-70. 3 罗建忠, 徐文英. 新疆肉毒中毒流行状况及预防对策J. 现代预防医学, 2
19、002,29（1）：97-100. 4夏 炜, 刘自芳 , 刘 丹, 等. A 型肉毒毒素在面部美容中的应用体会J. 中国实用美容整形外科杂志, 2005, 16(4):232-233. 5 孙 瑛, 于 波, 孙玉萍. A 型肉毒毒素在美容整形外科的应用新进展J. 医学美学美容, 2012, (11):161-162. 6 虞瑞尧. B 型肉毒毒素(myobloc)除皱临床疗效初期报告J. 中国美容医学, 2004, 13(3):296-298. 7 潘 勇, 韩 岩, 杨 力, 等. B 型肉毒毒素在美容领域的应用进展J. 中国美容整形外科杂志, 2006, 17(6):463-466. 8 宫玉展, 罗盛康. 肉毒毒素在美容领域的发展进程J. 中国美容整形外科杂志, 2010, 21(11):693-695.
