1、 3 食品药品监管总局关于印发疫苗临床试验质量管理指导原则(试行 )的通知 食 药监药化管 2013 228 号 2013 年 10 月 31 日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局，总后卫生部药品监督管理局： 为进一步加强疫苗临床试验质量管理，促进临床试验质量的提高，保障受试者权益与安全，根据药物临床试验质量管理规范，结合世界卫生组织对疫苗临床试验质量管理的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了疫苗临床试验质量管理指导原则（试行），现予印发。请组织所管辖的疫苗临床 试验有关各方学习，遵照执行。 附件： 1.疫苗临床试验质量管理指导原则（试行
2、） 2.疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）起草说明 国家食品药品监督管理总局 2013 年 10 月 31 日 附件： 1. 疫苗临床试验 质量管理 指导原则 （试行） 第一章 总 则 第一条 为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据药品注册管理办法、药物临床试验质量管理规范 （ GCP） 等 ， 制 定 本 指导原则 。 第二条 本指导原则适用于 国家药品监管部门批准的 疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理 、 实施和 质量管理 提供指导 ， 保障 疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益 和 安全。 疫苗临床试验申办者、 合同研究组织（ CRO） 、 临床试
3、验机构 /研究者 和伦理委员会4 应遵循本 指导原则 ，并接受药品监督管理部门的监督检查。 第二章 职责要求 第三 条 申办者 负责临床试验机构的评估与选择。 应 依据临床试验的实施条件要求， 对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场 进行 全面 实地评估， 撰写评估报告。 通常 应 选择 省级以上疾病预防 控制机构 作为 临床试验负责机构， 选定主要研究者， 并在负责机构的协助下， 选择一个或者多个市、县级疾病预防 控制机构 和 /或医疗机构作为试验现场。 第四 条 申办者应建立疫苗临床试验 质量管理 体系，对试验 进行 全过程监查、稽查和风险控制 。 申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中
4、的部分工作和任务。申办者对临床试验的质量负有最终责任。 第五 条 负责审查疫苗临床试验的伦理委员会应针对疫苗临床试验的特殊性， 优化组成人员结构， 规范伦理审查工作，提高审查质量，保障受试者的权益和安全。 第六 条 疫苗临床试验 负责机构 向国家食 品药品监督管理总局申请一次性疫苗临床试验机构资格认定 ， 获得批准后组织开展临床试验 ， 并 对 试验 进行 管理 和质量控制 。 第 三 章 实施 条件 第七 条 疫苗临床试验的 负责机构 应 具备如下 条件 ： （一） 建立完善的 疫苗临床试验 组织管理体系 和质量管理体系 。 临床试验管理科室负责疫苗临床试验的组织管理和实施，配备科室负责人、
5、科室秘书、质量控制人员和资料档案管理员等，具有经过 GCP 和 疫苗 临床试验技术培训，能够承担疫苗临床试验所 必需 的流行病学 和 实验室检验的临床研究专业人员 。 （二） 具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和措 施，有 严重不良事件 （ SAE）应急处理专家队伍及处理 严重不良事件 的技术能力 。 （三） 具有完善的疫苗运送、储藏冷链设备， 可保证 试验 用疫苗、样本安全储备和运送 。 （四） 具有 所 管辖的临床试验现场，有疫苗相关疾病流行病学本底资料和疫苗覆盖信息 ， 所管辖区域受试者资源 满足 疫苗临床试验 需要 。 （五） 制定 、 修订和 定期审阅 管理制度和标准操作
6、规程 （ SOP） ，进行培训并有培训记录 ，确保各试验现场准确执行相关管理制度和标准操作规程。 （六） 建立完善的教育培训和考核制度 ， 制定年度培训计划， 对本机构及 试验现场 的研究人员进行 GCP 及疫苗临 床试验技术 等相关 培训 ， 并有培训记录。 第八 条 疫苗临床试验的 试验现场 应 具备如下 条件 ： （一） 具有卫生 计生 行政部门批准的预防接种资质， 具有 有效 的通讯系统和设备 的市、县级疾病预防 控制机构 或医疗机构 。 （二） 具有相对固定、 足够数量 的临床试验研究 人员 ，研究人员均经过 GCP 和疫苗临床试验技术培训 。 （三） 具有所研究疫苗相关疾病流行病学
7、本底资料 ，根据研究目的确定研究地区， 保证 受试者 数量满足临床试验要求 。 （四） 配备 有疫苗临床试验相关的 标准操作规程 ，进行培训并有培训记录， 标准操作规程 方便取用 。 5 （五） 与当地医疗机构合作 建立疫苗临床试验 SAE 医疗救治绿色通道 。 （六） 根据疫苗临床试验不同的接种与访视流程 ， 设置 有接待区、知情同意室、体检及问诊筛查室、生物标本采集室、疫苗接种室、急救室、医学观察室、疫苗储存室、档案室、样本处理保存室、 病例筛查实验室 和医疗废弃物暂时贮存场所等功能分区，建立急救绿色通道， 试验现场备有救护车 及相关救护人员、急救 物品 。 各功能分区有明确的指示标志 。
8、 第九 条 疫苗 I 期临床试验的 临床检验 应 在二级以上综合医院检验科进行。临床检验室要对开展的临床检验项目实行质量控制。 检验 仪器定期进行校正、维护。 第 四 章 试验方案 第十条 申办者应在疫苗临床试验开展前制定试验方案，试验方案应按相关法规和指导原则制定，并说明申办者、负责机构与试验现场的职责分工，注明版本号。 第十一条 疫苗临床试验的 负责机构 接受申办者委托，承担临床试验的风险和方案可行性评估，参与试验方案的 制定 ， 并 签署确认。 第五章 组织实施 第十二 条 疫苗临床试验 负责机构 在试验开始前 制定统一的 标准操作规程 ， 发给 各 试验现场严格 执行 ，保障对各试验现
9、场的有效组织管理与 质量控制 。 第十三 条 疫苗临床试验负责机构在试验开始前 进行人员分工，指定如下人员： （一 ） 主要研究者 ： 全面负责试验的运行管理、组织实施， 制定 试验 的现场执行方案、质量管理计划和标准操作 规程 ， 组织临床试验中不良事件报告和处理，撰写临床试验总结报告。 （二） 项目协调员：协助主要研究者对 试验 实施有效的管理，保证 试验 实施质量 ； 负责与申办方、 合同研究组织 、 试验 现场 负责 研究者沟通联系，并将沟通结果及时报告 主要研究者 ； 参与试验方案的 制定 、知情同意书和现场应用表格的设计 ； 参与 研究者培训的课程安排 ； 组织现场试验工作， 指导
10、 不良事件报告和处理，必要时请示 主要研究者 。 （三） 临床试验质控员 ： 协助项目协调员共同开展对现场 的质量控制工作，对不同 流程环节进行 管理 ， 包括遵循 试验 方案和 GCP 等 情况，受试者的知情同意，疫苗管理，标本采集，不良事件的核实以及数据修改规范 ； 负责协调组织各项工作， 现场操作技术的指导和试验方案的解释，协助处置突发情况。 第十四 条 试验现场 的 人员分工要经过 主要研究者 确认， 确保所有参与该项目的研究者均具有相应资质，经过培训和授权，明确各自所承担的工作，并掌握和执行相关的标准操作规程。 （一） 试验 现场负责研究者 ： 负责 协调组织 某试验现场的 各项工作
11、， 掌握工作进展， 制定 现场工作 计划 ； 负责试验现场突发事件的协调处置， 确 保记录及时、完整、准确和清晰，确保偏离方案的情况及采取的措施均有详细记录。 （二） 试验现场 研究者： 是指参与 临床试验 的医生和护士， 负责受试者登记、 知情同意、体检、 问诊、采集生物样本、接种、留观 等。 （三） 疫苗物资管理员：负责疫苗及物资管理、发放、 领取、 回收和疫苗冷链维护 等 。 （四） 不良 事件 调查 员 ： 负责在每次 接种 后按规定时间点对受试者进行上门随访或电话随访，随访内容包括接种后有无发生不良事件，体温是否按时测量，及时记录随访结果，协助对不良事件的调查处理。 （五） 生物样本
12、管理员 ： 负责生物样本的 处理、保管、登记 和 记 录 。 6 （六） 资料管理员 ：负责试验现场资料的管理、保存和移交。 第十五 条 申办者和主要研究者在 临床试验开始前 ， 对所有参加临床试验的人员进行 职责分工，对 试验 方案、标准操作规程 等 进行 启动前集中培训，并 保存 培训记录。 第 十 六 条 研究人员应在 受试者参加临床试验前，充分告知有关临床试验的情况，临床试验的获益、风险、赔偿以及个人权利等信息 ，与 受试者共同签署经伦理委员会批准的知情同意书。 对 未成年 受试者原则上要求 法定监护人 均同时知情同意， 如法定监护人不在场可书面委托。当 未成年受试者 能 作出 同意参
13、加研究的决定时，还 应 征得其 本人同意。 如受试者 及 其 法定监护人 无识字能力，知情同意过程应有见证人参加，由受试者或其 法定监护人 口头同意后，见证人阅读知情同意书与口头知情过程一致， 受试者加盖手印，见证人 在知情同意书上签字。 第 十七 条 申办者是疫苗临床试验安全信息监测、评价与 SAE 报告的责任主体。应指定专职人员负责临床试验安全信息监测与 SAE 报告的管理。应会同研究者制订临床试验安全信息监测与SAE 报告的标准操作规程，并对所有相关人员进行培训。应掌握整个临床试验安全信息的最新状况，并及时向 所有临床试验机构 /研究者及监管部门等通报 。 申办者应 根据疫苗临床试验需要
14、设置数据与安全监察委员会。数据与安全监察委员会发现任何直接影响受试者安全的信息，及时向申办者报告。 第十八条 疫苗临床试验不良事件监测及报告由受试者、 不良事件 调查员、研究者分阶段在不同的观察时点共同完成。 负责机构应建立不良事件主动报告和被动报告相结合的敏感的监测体系 。 以发病为临床 终点的疫苗临床试验， 应 建立病例发现及确诊系统，由具备业务专长的临床医学专家组成终点事件评估委员会，对试验中发现的终点事件进行评定。 第十九 条 负责机构应建立临床试验中 SAE 处理的应急预案， 如 受试者 发生严重不 良事件，研究者应立即对受试者采取适当措施并记录在案。 研究者获知 SAE 后 ，应
15、及时 （ 24 小时内） 报告 申办者、伦理委员会以及所在省监管部门，并 提交后续报告 。 临床试验机构 /研究者应 及时 向伦理委员会转报申办者关于临床试验的最新安全信息报告 。 伦理委员会接收 SAE 报告等安全信息报告，及时掌握整个临床试验 SAE 发生与处理情况，并对临床试验过程中 SAE 的处理和报告等进行跟踪审查 。 第二十 条 申办者收到 任何来源的疫苗安全性相关信息后，应进行分析评估 ，包括严重性、与试验疫苗的相关性以及是否为预期事件等。 对于 致死 或 威及 生命 的 可疑 且 非预期严重不良反应 （ SUSAR），申办者应在首次获知后尽快报告 总 局药品审评中心， 但 不得
16、超过 7 个自然日 ，并在随后的 8 天内报告相关随访信息 ； 对于 非致死或威及生命的 可疑 且 非预期严重不良反应 ，或其他潜在严重安全风险的信息，申办者应在首次获知后尽快报告 总 局药品审评中心， 但 不得超过 15 个自然日。 申办者不可随意更改研究者对 严重不良事件 与疫苗相关性的判断。如申办者与研究者意见不一致，申办者和研究者意见均应在报告中详细说明 ，并按较高的管理要求进行报告 。 特殊情况下，研究者和申办者应按照监管部门和伦理委员会的要求及 时提供 SAE 相关信息和安全报告。 第二十 一 条 申办者应定期 （至少每年一次） 汇总试验中发生的 不良事件 以及国内外同类试验疫苗已
17、发生的 SAE 等安全信息 ，进行安全性分析以及临床试验 风险评估 ，并 向 总 局药品审评中心、所在 地 省 级 监管部门以及所有参与该临床试验的机构 /主要研究者提交定期 安全 报告。 7 定期 安全 报告主要为年度报告，或按监管部门 和 伦理委员会的 更高 要求定期提交。报告内容至少包括同一试验疫苗的有关临床试验中受试者安全和风险分析 ， 报告期间所有新出现的安全信息、所有 SAE 的概要性列表、所有可疑 且 非预期严重不良反应汇总表。 第二十 二 条 根据临床试验安全信息及风险评估情况，如发现受试者安全受到威胁，申办者、临床试验机构 /研究者、伦理委员任何一方均可暂停或终止临床试验，说
18、明理由，告知其他相关方，并报告监管部门。 第二十 三 条 各试验 现场负责研究者 要 保证严格 执行试验 方案，如发生 偏离 和违背 试验方案的 情 况 ， 要有 相关 记录 ，并报告伦理委员会 。 第 六 章 伦理审查 第二十四 条 负责机构按伦理委员会的规定和要求向伦理委员会提交伦理审查申请，在伦理审查会议上对试验进行说明。 第二十 五 条 在试验进行期间，发生方案修订应经过伦理委员会批准， 试验中发生主要研究者变更、 SAE、偏离和违背 试验方案 等 ，应及时向伦理委员会报告。对特殊的受试者群体（如儿童），需要采用安慰剂对照时， 应 予以充分的 伦理方面 考虑。 主要研究者应与伦理委员会
19、 及时 沟通， 提交安全相关信息， 并 按照伦理委员会的要求提交研究进展报告 （至少 每 年一次） 和结题报告。若提前 终止 临床试验，应提交 终 止试验报告。 第二十 六 条 伦理委员会要按相关法规和指导原则要求，针对疫苗临床试验的特殊性， 进行伦理审查。 （一） 伦理委员会中每一类别 的 伦理委员（医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究 /试验单位之外的人员）应设置候补委员，同一委员不得计为不同类别；平衡试验机构内、外委员的数目；伦理审查会议 应 有各类别委员与相应领域专家参与 ， 原则上 到会委员每 5 人 不少于 2 名机构外委员 。 （二） 伦理委员会 应 按药物
20、临床试验伦理审查工作指导原则的要求向 总局 备案和报告。首次申请一次性资格认定的 疾病预防控制机构 ，申报资料 中应 附 伦理委员会的 备案资料；已批准过 开展疫苗临床试验的 疾病预防控制机构 ，其伦理委员会应向 总局 报告年度伦理审查情况 ，并及时报告伦理委员会 备案 信息 变更情况 。 （三） 伦理委员会 应 加强信息公开 。伦理委员会审查 意见应附出席伦理审查会议的委员名单、专业情况与本人签名。伦理委员会应 通过其官方网站向社会公开委员会的联系方式及成员名单、职业背景、隶属单位，公开伦理委员会章程与工作程序。信息公开的网址一并提交 总局 备案。 第七章 试验用疫苗管理 第二十七 条 申办
21、者应为研究者提供研究者手册，向研究者提供易于识别并有正确编码的试验 疫苗 和对照疫苗（包括安慰剂） 及 由 中国食品药品检定研究院 出具的 检验报告 ,并标明仅供临床 试验 使用。试验用 疫苗 的生产应符合 药品生产质量管理规范 条件。 申办者应建立试验用疫苗的管理制度和记录系统。对试验 用疫苗的冷链管理要求、冷链中断的疫苗处置等 应 有明确的文件规定。 编盲由申办者委托独立的第三方完成。应急盲底应由编盲方密封，随同包装编盲的 疫苗 一同交研究方保存。 应急信封应保存在试验现场，由指定人员进行管理，保证需要时 可及时 打开。 具有破盲程序，紧急破盲需报告负责机构 和申办者 ，并 保存 相关记录
22、。 8 第二十八 条 疫苗临床试验 负责机构 应指导各试验现场 制定试验用疫苗的管理制度，试验用疫苗的 接收 、保管、 配制 、回收、退还 /销毁的管理应符合 相关法律法规 要求 。 第二十九 条 疫苗管理全过程要符合冷链要求 ， 要有符合方案要求的疫苗运 输和保存条件。 第三十 条 疫苗临床试验 负责机构 和 试验现场 均 应指定经过 GCP 和相关培训的人员负责试验用疫苗的 管理 。 第三十一 条 试验用疫苗 应 独立分区、按项目存放； 应 专人专柜上锁管理，保管条件符合试验用疫苗贮藏条件 。 第 三十 二 条 疫苗 的领取和 分发使用 应 有详细记录， 要符合方案的随机化要求，设盲试验需
23、维持盲态管理。 第三十三 条 疫苗 接种过程 应可 溯源，包括受试者分配时间、分配人和 分配接种 的疫苗信息如编号和批号等，保留所有疫苗包装（活性疫苗至少保留外包装）直到 经过监查员确认 。 第三十四 条 疫苗管理员要及时回收 剩余 的 疫苗， 定期进行清点并留有清点记录， 疫苗使用和剩余数量 如 与总数 不 符 ，应说明理由 。 第三十五 条 废弃、过期、剩余的疫苗应 根据 试验方案退回申办者或进行销毁，并做好相关记录，由疫苗管理员、申办 者 代表 签字。 第八章 生物样本 管理 第三十六 条 生物 样本 管理 应 符合 试验 方案 和 标准操作规程 的 要求 ， 在规定的时间窗内进行采集
24、和 处理，由专人负责保存和运输， 保证其完整性和活性不受影响，并做好记录。 生物样本应设置备份 ， 送检样本和备份样本不应同时同批转运， 备份样本应妥善保存到临床试验报告完成以后。 第三十七 条 生物样本的 标识应易于识别，具有唯一性和可溯源性。 采样现场应设专人核对标本质量。 第三十八 条 生物样本应由 专人 管理，建立样本保管档案和温湿度记录。 剩余样本的处理要经过申办者确认，并留有记录。 第三十九 条 疫苗临床试验生物样本检测由申办 者 委托 有相关资质的 实验室完成，疫苗临床试验生物样本分析实验室的建设与管理应符合药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行） （国食药监注 2011
25、482 号） 的要求。 第 九 章 合同管理 第四十 条 临床 试验 开始前 ，申办者和负责机构 、 负责机构和试验现场 分别 签署临床试验合同， 明确 临床试验的监查、稽查、 各方 职责分工及临床试验费用等 。 第四十一 条 申办者若将临床试验中的某些工作和任务委托给合同研究组织 等 第三方执行，应在合同中明确申办者与被委托方的职责。 第四十 二 条 参与疫苗临床试验的研究人员应主动声明和公开任何与临床试验项目相关的利益冲突情况。 第四十三 条 试验中如需设置研究助理， 不应 由申办者派出。 第十章 数据 管理和统计分析 第四十四 条 临床试验的 原始 文件是指 试验 过程中原始记录的文件，
26、如：原始记录表、知情9 同意书 、 试验 用 疫苗使用和管理记录 、 实验室记录 、 受试者日记卡等。 第四 十五 条 原始记录应符合“及时、准确、完整、规范、真实”的要求，数据可 溯源 。原始记录 应在访视的同时完成，病例报告表信息与原始资料一致 。 第四十六 条 如采用电子记录，应建立相应的规章制度和标准操作规程，以保证电子记录形成过程的可靠性 ， 记录修改 应 留有痕迹 。 第四十七 条 申办者 可以 委托 独立第三方 进行 临床试验的统计分析 ， 但 临床试验 负责机构 不应 对试验结果进行统计分析。 第四十八 条 申办者、 负责机构 和各试验现场应对试验资料的存档达成协议。 试验结束
27、后，负责机构 和试验现场应将试验资料尽快存档， 负责机构 应对试验资料归档 情况进行确认。 第十一章 质量管理 第四十 九 条 申办者对疫苗临床试验的质量管理应贯穿整个研究过程。在试验前充分评估和预测疫苗的疗效和安全性，评估不良反应的类型、分布和发生率。在试验过程中组织监查和稽查，加强不良事件的监测和报告，保证受试者安全。充分分析试验实施过程中的风险和问题，根据影响程度和可能性评估，提前 制定 对策。 第五十 条 申办者应委派足够数量的监查员对临床试验进行全程监查。监查员应具备医学、药学或相关专业的教育背景和工作经验。申办者对疫苗临床试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试 验方案设
28、计的复杂程度 等 来决定。监查员应按照监查计划的要求进行临床试验的监查并提交监查报告。 试验现场应配合临床试验项目的监查和 /或稽查，保存 相关 记录。对监查、检查和稽查发现的问题，制定改进计划，采取相应的管理措施，提高试验质量。 第五十一 条 负责机构 应对各试验现场进行指导，制定质量管理计划， 对试验现场各环节的工作情况 进行质量控制，对检查中发现的问题予以跟踪直至解决，并留有相关记录。 第 十 二 章 附 则 第五十 二 条 本指导原则由国家食品药品监督管理总局负责解释。 第五十 三 条 本指导原则自发布之日起施 行。 附件 ： 1.疫苗临床试验需要制定的 标准操作规程 （ SOP） 2
29、.疫苗临床试验现场功能分区要求 3.疫苗临床试验申办者主要工作 10 附 1 疫苗临床试验需要制定的 标准操作规程（ SOP） 一、 负责机构疫苗临床试验的 SOP 1. 制定 SOP 的 SOP 2. 组织机构图制定和更新的 SOP 3. 选择 试验现场 的 SOP 4. 制定（审核） 、修订 试验方案的 SOP 5. 制定（审核）总结报告的 SOP 6. 制定（审核）研究者手册的 SOP 7. 制定（审核）知情同意书的 SOP 8. 试验可 行 性评估的 SOP 9. 签订合同的 SOP 10. 伦理 申请 的 SOP 11. 伦理后续申请和报告 的 SOP 12. 接受监查、稽查和视察的
30、 SOP 13. 研究人员培训的 SOP 14. 研究人员分工的 SOP 15. 设盲的 SOP 16. 病例报告表 审核和 回收 的 SOP 17. 受试者经济补偿的 SOP 18. 生物样本保存和转运的 SOP 19. 仪器设备登记和管理的 SOP 20. 温湿度记录的 SOP 21. 受试者诊断感染的 SOP 22. 质量保证的 SOP 23. 防止利益冲突的 SOP 24. 接受投诉的 SOP 25. 档案室管理的 SOP 26. 资料存档和调阅的 SOP 27. 核对原始数据和 病例报告表 的 SOP 二、 试验现场 疫苗临床试验的 SOP 11 1. 人员职责的 SOP 2. 人员
31、资质的 SOP 3. 人员培训的 SOP 4. 试验项目启动前培训的 SOP 5. 试验资料 管理的 SOP 6. 仪器设备登记 及 管理的 SOP 7. 各种 试验仪器 操作 的 SOP 8. 各种抢救仪器操作的 SOP 9. 抢救操作及绿色通道的 SOP 10. 氧气瓶使用的 SOP 11. 救护车调用的 SOP 12. 急救车管理的 SOP 13. 受试者招募的 SOP 14. 受试者筛选与入选的 SOP 15. 受试者脱落 处理 的 SOP 16. 受试者知情同意的 SOP 17. 受试者体检的 SOP 18. 采集受试者生物样本的 SOP 19. 受试者生物样本编号的 SOP 20.
32、 生物样本处理的 SOP 21. 温湿度记录的 SOP 22. 生物样本保存的 SOP 23. 生物样本转运的 SOP 24. 疫苗接种后受试者观察的 SOP 25. 受试者培训和教育的 SOP 26. 受试者日记卡填写的 SOP 27. 不良反应调查员培训的 SOP 28. 不良事件及严重不良事件评价和处理的 SOP 29. 严重不良事件报告的 SOP 30. 应急信封管理及破盲的 SOP 31. 电子数据 记录的 SOP 12 32. 病例报告表 记录 的 SOP 33. 原始资料记录的 SOP 34. 试验方案偏离 /违背的报告和记录的 SOP 35. 试验数据 质 疑 表填写 的 SOP 36. 试验 资料 保密的 SOP 37. 冷链设备管理的 SOP 38. 疫苗接 收 、退回和清点的 SOP 39. 疫苗配制、接种的 SOP 40. 试验现场 启动和关闭的 SOP 41. 质量控制的 SOP 42. 防止利益冲突的 SOP 43. 接受投诉的 SOP 44. 疫苗 破损 处理 的 SOP
