1、鱼与熊掌可以兼得多效性将成为抗高血压药物选择的标准,替代终点,靶器官损害: LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能异常 脑小血管疾病 白蛋白尿/ GFR降低,代谢综合征到糖尿病,硬终点,治疗指南,药物治疗,临床试验,心血管疾病风险,疾病进展; 10-50 年,Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8,高血压的进展,抗高血压治疗的目的,After all, the purpose of treatment is to reduce the risk of stroke and CHD, not just blood pressure! This concept
2、is important because many patients with elevated blood pressure exhibit features of the metabolic syndrome and dyslipidemia that magnify their risk of stroke and CHD, beyond that crudely attributed to blood pressure alone,-Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005,Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005
3、; 45(6): 813-27.,抗高血压治疗策略的重要转变,从诊所血压到ABPM从单纯降压到高品质降压高SI，高T/P值不影响代谢能够逆转靶器官损害最终减少心血管事件,孙宁玲，第十次全国心血管年会，郑州，2008,LIFE研究表明：科素亚更可有效降低心血管事件,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,发生首次事件的患者比例 (%),科素亚是唯一有效降低脑卒中危险的ARB,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60
4、,66,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),25%P=0.001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,JIKEI Heart研究显示：缬沙坦可降低心脑血管事件?,Mochizuki S, et al. Lancet. 2007; 369(9571): 1431-9.,?,在相同降压的情
5、况下?,?,12,9,6,3,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,15411540,15041502,14411447,12571262,10921075,855835,689657,368344,368343,事件发生率(%),缬沙坦组,非ARB组,月,非ARB治疗组共149例事件,缬沙坦治疗组共92例事件,来自于同期Lancet杂志对JIKEI Heart研究结果的置疑,Jikei Heart 研究主要缺陷来自于研究者为了使研究可以进行下去而作了多方面的妥协。PROBE是前瞻性开放标记研究设计 患者选择会存在偏差。在头两年里，缬沙坦的剂量增加远远超前与对照药。缬沙坦和非A
6、RB治疗组在基线和治疗6和12个月时，舒张压和收缩压均存在显著差异脑卒中定义中包括了暂时性缺血事件The Jikei trial ran at tertiary care referral centres. Its results cannot therefore be easily extrapolated to general practice.,Staessen JA, et al. Lancet. 2007; 369(9571): 1407-8.,与安慰剂对照,替米沙坦不能降低心脑血管事件(PRoFESS),15,12,9,6,3,0,发生率(%),卒中复发,主要心血管事件,新发糖尿病
7、,替米沙坦组,安慰剂组,8.7%,9.2%,13.5%,14.4%,1.7%,2.1%,P=0.10,P=0.11,P=0.23,Salim Yusuf, et al. N Engl J Med 2008;359.,与安慰剂相比，厄贝沙坦不能改善心衰患者的终点事件,Massie BM, et al. N Engl J Med 2008;359.,由于任何原因的死亡或因心血管疾病原因(心衰、心梗、不稳定心绞痛、心律失常或卒中)住院,20672061,19291921,16401618,15691539,12911246,816776,厄贝沙坦组,对照组,随机化月数,0,6,12,18,24,30
8、,36,42,48,54,安慰剂,厄贝沙坦,60,18121808,17301715,15131466,10881051,496446,累积主要结果*的发生率(%),0,10,20,30,40,坎地沙坦对于主要心脑血管事件终点*无特别益处(SCOPE研究),Lithella H, et al. J Hypertens. 2003; 21:875886.,*心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中,24772460,24542423,23712333,22622239,15871542,406401,坎地沙坦组,对照组,首发事件的患者比例(%),随访(月),对照组,坎地沙坦,危险降低=10.
9、9%，P=0.19,科素亚更多循证医学证据,科素亚更多更强的循证医学证据,科素亚的多效性最终带来了心脑血管的益处,24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29% 逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,常规剂量的缬沙坦类安慰剂样的疗效进食与否严重影响代文疗效!,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,安慰剂,缬沙坦80mg,N=,1154,781,缬沙坦80mg /HCTZ,缬沙坦160mg,缬沙坦160mg /HCTZ,缬沙坦320mg,缬沙坦320mg /
10、HCTZ,96,907,355,646,335,AJH. 2007; 20: 807-815.,2周,4周,8周,84.8,67.1,46.2,54.2,35.7,22.6,74.6,56.4,25.8,48.4,32.8,17.9,51.4,33.3,3.1,32.6,16.7,4.8,24.2,13.1,7.0,血压达标的患者比例(%),AT1 亲和力,氯沙坦 EXP3179 EXP3174,中 低 很高,双重阻断，更强更久降压,双重阻断，更强更久降压,氯沙坦母体,EXP3174,AT1受体,氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久,竞争性阻断,其他ARB,竞争性或非竞争性
11、阻断,AT1受体,非竞争性阻断,Goa KL, Wagstaff AJ. Drugs. May 1996;51(5):820-845.,EXP3174，更长效的活性代谢产物,单次给予氯沙坦50mg，可见EXP-3174血浆水平持续长达36小时,Furtek CI, Lo MW. J Chromatogr. 1992; 573: 295-301.,0.1,10,1000,血浆浓度(ng/ml),活性母体(氯沙坦),活性代谢产物(E-3174),给药后小时,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,科素亚双重阻断保证真正24小时持续平稳降压,氯沙坦 50mg/天(n=134),缬沙坦
12、80mg/天(n=130),厄贝沙坦 150mg/天(n=134),Smith DHG, et al. Am J CV Drugs. 2005; 5(1):41-50.,LIFE研究亚组分析显示：科素亚24小时持续降压,Bang LE, et al. Blood Press. 2007; 16: 392-7.,基线(n=57),氯沙坦为基础的治疗(n=57),08:00,16:00,00:00,08:00,08:00,16:00,00:00,08:00,收缩压均值，mmHg,舒张压均值，mmHg,110,120,130,140,150,160,170,100,90,80,70,一天中的时间,一
13、天中的时间,科素亚可长效平稳控制中国人昼夜血压,24小时,日间,夜间,-0,-5,-10,-15,-20,-16.9,-11.6,-17.8,-11.2,-18.0,-9.8,治疗后降压效果(mmHg),收缩压,舒张压,施海明. 中华高血压杂志. 2007; 15(suppl): 41-4.,科素亚 具有更高的平滑指数(SI值),ABPM(mmHg),每天的时间，小时,收缩压舒张压,Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131,氯沙坦 50mg缬沙坦 80mg,收缩压和舒张压降低的平滑指数氯沙坦组(0.86和0.73
14、)略优于缬沙坦组(0.73和0.63),科素亚 具有更高的谷峰比(T/P值),收缩压,0.8,1,0.6,0.4,0.2,0,0.64,0.55,0.62,血压谷峰比值,Oparil S, et al. Journal of clinical hypertension. 2007; 3(5): 283-318.,舒张压,0.69,0.48,0.60,氯沙坦 50mg/天(n=146),缬沙坦 80mg/天(n=142),厄贝沙坦 150mg/天(n=145),科素亚的多效性最终带来了心脑血管的益处,24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%,Kjeld
15、sen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,尿酸约占科素亚治疗心血管益处的29%,氯沙坦降低尿酸这一作用与其独特的分子结构相关，其他ARB类药物无此作用 -摘自朱嘉良.中华高血压杂志. 在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治疗效应中，尿酸估计占29%(14%-107%, P = 0.004)。 -摘自Hieggen A, et al.,朱嘉良. 中华高血压杂志. 2007; 15(Suppl0: 29-31.Hieggen A, et al. Kidney International. 20
16、04; 65 : 10411049.,血清尿酸是心血管疾病的独立标记物,Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996.,存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者,360,340,320,300,280,260,SUA mmol/L,*,*,LVH(echo),颈动脉硬化,微量白蛋白尿,无,有,*P0.05,高尿酸与心血管死亡及所有原因死亡相关,ALL：所有原因死亡率CVD：心血管疾病死亡率IHD：缺血性心脏病死亡率,血清尿酸水平每增高59.48mol/L的危险比*,*校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和
17、糖尿病史,FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410.,一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANES I，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系,ALL CVD IHD 所有人群,ALL CVD IHD 男性,ALL CVD IHD 女性,只有科素亚具有降低尿酸的作用,自基线的变化,mol/L,0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08,P0.01,氯沙坦,缬沙坦,Rayner BL, et al. AJH 2006; 19:208213.,59例高血压患者，入选时血尿
18、酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦8-16mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,自基线的变化,mg/dL,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8,氯沙坦,坎地沙坦,科素亚更可降低中国高血压患者尿酸水平,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,8,氯沙坦 厄贝沙坦,周,700,600,500,400,30
19、0,200,0,基线,4,n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者,血清尿酸(mol/L),P0.001,P0.001,在日本人群中，使用科素亚治疗可显著降低尿酸水平,基线时血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用降尿酸药物，尿酸水平降低1.3mg/dl,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,7.0，用药,854,533,542,465,417,646,265,0,6,12,24,36,48,60,月,1310,711,729,581,514,646,317,7.0,10524,5386,6015,5107,4613
20、,646,2941,7.0，不用药,平均血清尿酸水平(mg/dL),0,2,4,6,8,10,基线时尿酸水平7.0，且采用降低尿酸的药物,7.0,基线时尿酸水平7.0，且不用药,基线时尿酸水平7.0,科素亚通过抑制URAT1降低尿酸,Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,尿酸盐,urate,重吸收,X,X,氯沙坦,尿酸盐,URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等,U
21、RAT1,科素亚的多效性最终带来了心脑血管的益处,24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,科素亚能更有效地逆转LVH 心电图 超声心动图,CV死亡,卒中以及MI复合终点,首次事件的患者比例 (%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Adjusted Risk Reduction: 13.0%, P = 0.021,月,LIFE: LVH逆转和主要终点,自基线的变化 (%),P 0.0001,P 0.0001
22、,4.4%,10.2%,15.3%,9.0%,Dahlf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.,Cornell Voltage-Duration Product,Sokolow-LyonVoltage,LIFE研究：科素亚更有效降低LVMI,LVMI自基线的变化 (g/m2),*p=0.021 LVMI：左室重量指数,氯沙坦 (n=479)阿替洛尔 (n=481),20,15,10,5,0,25,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,最后一次超声心动图检查*,Devereux et al Circulation 2004;110(11):14561462.,
23、LVMI与基线的变化g/M2,科素亚（氯沙坦钾）方案,(n=121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0.001, + P0.01,与基线相比,*,*,科素亚更有效降低LVMI,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,逆转LVH为科素亚减少房颤发生的重要机制,0,10,20,30,40,50,60,随访(月),0.00,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,新发房颤发生率,2440 (n=5604, 4156, 3641
24、),*n=LIFE研究中基线、随访2年和4年的患者例数,Okin et al. JAMA. 2006;296:1242-1248.,科素亚有效降低房颤的新发危险,HR = 危险比; CI = 可信区间; LIFE = 氯沙坦干预高血压患者生存研究,危险比: 0.67 95% CI: 0.550.83, p0.001校正危险比: 0.67 95% CI: 0.550.83, p0.001,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,时间 (月),首发事件的患者比例,(%),阿替洛尔,33,Wachtell et al J Am Coll
25、 Cardiol 2005;45:712719.,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,科素亚有效降低房颤复发危险,随访(周),科素亚的多效性最终带来了心脑血管的益处,24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,只有科素亚具有全程肾脏保护作用,LIFE研究: 科素亚对高血压患者蛋白尿的影响,*Wilcoxon 队列均 P0.001,事件 (年),相比于基线的中位数变化 (mg/m
26、mol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,科素亚显著降低蛋白尿起效迅速持续有效,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,在日本人群中，使
27、用科素亚治疗可显著降低发生蛋白尿的患者比例,*P0.05, *P0.01, *P0.001 vs. 参照组,糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者比例显著降低,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,0,6,12,24,36,48,60,0,10,20,30,40,50,1,5767,357,8923,003,8873,720,7303,337,6933,076,4141,977,102490,蛋白尿阳性的患者比例(%),非糖尿病患者,糖尿病患者,糖尿病患者,非糖尿病患者,月,AT1 亲和力,氯沙坦 EXP3179
28、 EXP3174,中 低 很高,科素亚的多效性体现在分子结构特异性,科素亚综合的药理作用带来了独特的心脑血管益处,Uric acid excretion,PPAR gammaSNS inhibitonAnti-infl/Antiplatelet,AT1-blockadeAT2-stimulation,EXP 3179 EXP 3179,Losartan/Exp3174,Losartan,科素亚多效性的临床意义, 科素亚的多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制，有助于保护靶器官和干预病理生理环节，从而可能转化为更大程度地降低心血管危险。国际性大型临床研究结果的陆续公布，奠定了科素亚在治疗高血压保护心脑血管方面的地位。科素亚在强效降压基础上，全面保护靶器官，降低心脑血管危险，成为临床优化选择降压药物的重要依据。,
