1、胰岛素强化治疗,北京协和医院内分泌科张化冰,Content,血糖强化达标的益处胰岛素强化治疗方案速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用,来自循证医学的强化治疗,DIGAMI 研究Kumamoto 研 究 DCCT 研究,DIGAMI 研 究,620 名 糖 尿 病 急 性 心 梗 患 者 ： 306 名 患 者 为 胰 岛 素 强 化 治 疗 组 ： 胰 岛 素- 葡 萄 糖 输 注 24 小 时， 随 后 进 行 胰 岛 素 强 化 治 疗 314 名 患 者 为 对 照 组 ： 常 规 胰 岛 素 治 疗 平 均 追 踪 3.4 年 (1.6 - 5.6 年 ),Malmberg K, et
2、al. BMJ, 1997,DIGAMI 研 究,胰 岛 素 强 化 治 疗 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011)在 以 往 未 接 受 胰 岛 素 治 疗 及 心 血 管 病 变危 险 较 低 的 患 者 中， 使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004)心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30%在 治 疗 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11%,Malmberg K, et al. BMJ, 1997,胰岛素强化治疗与死亡率,Malmberg K, et al. BMJ, 1997,138
3、名患者死亡,102名患者死亡,Kumamoto 研 究,代 谢 控 制 与 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 的 进 展(n=110),Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,代 谢 控 制 与 糖 尿 病 肾 病 的 进 展(n=110),Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,Kumamoto 研 究,在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 ， 胰 岛 素 强 化 治 疗
4、 6 年 后 ：初 级 预 防 组 中 ： 视 网 膜 病 变 降 低 24.3 % ( p= 0.039)糖 尿 病 肾 病 降 低 20.3% ( p= 0.032)二 级 干 预 组 中 ： 视 网 膜 病 变 降 低 24.8% (p= 0.049)糖 尿 病 肾 病 降 低 20.% (p= 0.044)胰 岛 素 强 化 治 疗 可 以 使 糖 尿 病 神 经 病 变 的 发生 率 降 低,Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,预 防 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 发 生 及发 展 的 代 谢
5、控 制 阈 值 为 ： HbA1c 小 于 6.5%空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl餐 后 2 小 时 血 糖 小 于 180mg/dl,DCCT研究,强化治疗的益处,强化的监测强化的治疗有利于血糖控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生危险,从循证医学得到的指导,强化血糖控制可以减少糖尿病大血管病变 和微血管病变的危险 强化血糖控制越早，血管病变的保护作用 越明显尽早尽可能地控制血糖达标！,Content,血糖强化达标的益处胰岛素强化治疗方案速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛
6、素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,2型糖尿病的病理生理: 餐时早相胰岛素分泌缺陷,FPG 8 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80
7、,0.60,平均胰岛素 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,服糖后时间,60,30,45,血浆胰高糖素,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,0,120,240,2型糖尿病患者,正常人,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,60,0,60
8、,120,180,240,300,服糖后时间,5,10,15,20,血浆血糖,正常人,2型糖尿病患者,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复早相胰岛素分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,目前临床使用的2型糖尿病胰岛素强化治疗方案,三餐前注射短效胰岛素或速效胰岛素类似物睡前NPH（basal+bolus)胰岛素泵,胰岛素强化治疗适应症,主要适应症1型 DM妊娠 DM2型 DM-简单的胰岛素治疗方案不能 达到目的时,可强化治疗 新诊断的 2型DM 口服降糖药失效的2型DM,胰岛素泵在临床上的应用,胰岛素泵治疗适应症（一）,1型和重症2型脆性、难治性HbAlc7.0%
9、反复出现低血糖DKA,胰岛素泵治疗适应症（二）,为预防/延缓并发症发生黎明现象胃轻瘫孕前及孕妇择期手术和应激状态灵活生活方式,胰岛素泵用量计算方法,用泵前总量,用泵总量,基础量,餐前量,每小时基础量,早,中,晚,75%,50%,50%,1/24,1/3,1/3,1/3,80%,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日1824单位。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗一日量分配,基础餐时模式 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 2530% RI1520%
10、 RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),胰岛素泵治疗的基础率,三 个基础率 四 五基础率0Am-4Am 0Am-4Am4Am-9Am 4Am-9Am9Am-0Am 9Am-5Pm 5 Pm-8Pm 8Pm-0Am,胰岛素泵治疗的范例,三个基础率 0-3 Am 0.4 (0.6) u/h 3-9 Am 1.0 (1.2 ) u/h9-0 Am 0.7 (0.9) u/h 餐前量 6u 6u 6u 全日36u,胰岛素强化治疗的益处,糖尿病控制水平更好 低血糖的发生更少 生活质量得到更大提高,
11、对于新诊断T2DM患者短期胰岛素强化 可以得到较长的非药物治疗期的血糖稳定 高血糖毒性: 可以引起细胞分泌衰减 加重胰岛素抵抗 高血糖毒性短期得到控制: 恢复细胞分泌功能 改善胰岛素抵抗,这种强化治疗疗程要多长？,1982年：20个小时血糖正常显著改善2型糖尿病细胞的“糖受体”功能。有人给肥胖、GAD（-）DKA病例 ，用正规和中效胰岛素联合多次注射 3周 和3个月。使HbA1c 从 13.54.5%降至 7.01. 53 %。 迅速纠正高血糖治疗的第一周，细胞功能仍然很差，但是在治疗3周后得到改善，然而3个月后没有更多的变化。胰岛素敏感性无论3周还是3个月都未得到明显的改善。,最早尝试在新诊
12、2型糖尿病人进行短期胰岛素强化治疗诱导长期病情缓解的Cerasi E等： 我们并不知道是否必须住院治疗，也不知道是否必须用胰岛素泵治疗，值得强调的是这种治疗的短期性。,新诊断T2DM患者短期胰岛素强化治疗后 停用胰岛素指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 应激已消除,Content,血糖强化达标的益处胰岛素强化治疗方案速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用,诺和锐,第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物,Pro,-Asp,诺和锐,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物,峰值时间=80120
13、 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐可溶性人胰岛素 (0.2 U/kg),血浆胰岛素（mmol/l）,葡萄糖输注率 (mg/kg x min),时间 (minutes),恢复早相，模拟生理,60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683-4,诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少,*p 0.05,在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,Mean (+SD),结晶情况,诺和
14、锐 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,理想的与进餐有关的胰岛素治疗,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid + NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐,Adapted from Polonsky et al. 1988,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,血浆胰岛素水平,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al. 1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）,诺和锐可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),600,300,0,100,
15、200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,一天的时刻,血浆血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al. 1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）,诺和锐可溶性人胰岛素,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件,0,1.0,0.5,次数患者年,72%,P =0.001,诺和锐,可溶性人胰岛素,S.R.Heller et al. Diabet Med 2004;21(
16、7):769775,如何使用诺和锐？,采用基础餐时强化治疗,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),正常胰岛素水平(平均值)皮下注射诺和锐 + NPH模拟生理性胰岛素 分泌进餐,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗的患者,建议按照基础餐前强化胰岛素治疗方案使用剂量依患者的病情而定,对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者,常规胰岛素按1:1转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟调整为餐前立即注射NPH胰岛素的用量有可能适当增加如果NPH用量增加较大，应改为早、晚各一次注射,适宜人群,1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者
17、使用胰岛素泵的患者无法按照医嘱保证餐前30分钟注射的患者,速效胰岛素类似物诺和锐的优点,更好的餐后血糖控制，更好的HbA1c控制 低血糖发生较少 更灵活的生活方式（餐时注射） 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控 制更有效,病例,男，45，DM8年，170cm，75kg达美康缓释片60mg qd+吡格列酮30mg qd（二甲双胍不耐受）FBG 8.8 2hPG 13.2 HbA1c 8.3%胰岛素泵,0-3 0.5 3-7 1.0 7-11 0.9 11-17 0.8 17-21 0.9 21-24 0.67，6，6u AC30min 19.3+20=39.3u Novolin R,起始剂
18、量,没有注射过胰岛素患者：0.6u/kg?小剂量开始尝试F/40 BMI 26 DM 2天，餐后4h BG 24.2mmol/l, ket(-)10u st,2h后，BG 10.3mmol/l，未进食，再1.5h后，BG 2.2mmol/l,起始剂量辅助判断,既往注射胰岛素病史，剂量，血糖下降情况胖瘦酮症酸中毒后或持续高糖状态开始治疗1-2w内胰岛素抵抗明显合并口服药（二甲双胍）,剂量调整,病房每次调整2u/4u?每次调整剂量为原剂量的10-20%根据前一剂量反应，如反应差，可加量快与目标血糖距离追加剂量第二天可加入全天量注意高糖毒性缓解后需及时减量,注意,基础胰岛素非常重要不能仅看血糖绝对水平，要观察它与前后血糖变化患者饮食突然出现的低血糖或正常血糖院外胰岛素用量大，效果不好血糖脆性估计1型糖尿病2型糖尿病时间长，消瘦,突然出现的正常血糖-脆性？,胰岛素抵抗严重？,谢谢！,
