1、慢阻肺急性加重门诊管理,仅供医疗专业人士参考442.506,0222016.8.7-2017.8.6,主要内容,01,慢阻肺急性加重管理的重要意义,02,基于症状识别门诊慢阻肺急性加重,03,慢阻肺急性加重的炎症加重,04,急性加重优选雾化吸入糖皮质激素,主要内容,慢阻肺急性加重管理的重要意义,基于症状识别门诊慢阻肺急性加重,慢阻肺急性加重的炎症加重,急性加重优选雾化吸入糖皮质激素,01,02,03,04,急性加重史是慢阻肺 风险评估 的重要指标,风险(疾病急性加重史), 2 或 1 医院,1,0,mMRC 0-1CAT 2CAT 10 CCQ1,症状,风险(气流限制性的GOLD分类),(C)
2、症状少风险高,(A)症状少风险低,(B)症状多风险低,(D)症状多风险高,GOLD 2016,4,3,慢阻肺急性加重 早期治疗 可减少恢复时间,早期治疗恢复快急性加重的及时治疗与延迟治疗相比有更好的生活质量健康状态恶化与高住院率有关,Wilkinson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:1298-1303.,研究纳入1996-2002年间128例COPD患者队列，记录患者呼吸道症状和急性加重状况。结果共报道了1099次急性加重，且越早治疗，恢复得越快。,越早就诊治疗，慢阻肺急性加重症状恢复时间越短。开始治疗时间每延迟1天，恢复时间延长0.42
3、天(P0.001),慢阻肺急性加重预后差，产生的经济负担重,1 GOLD20162 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,急性加重导致住院的COPD患者长期预后很差，5年死亡率约为50%1,我国调查, 慢阻肺患者每年约发生0.5-3.5次的急性加重，急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素，也是慢阻肺患者医疗费的主要支出部分。国内研究表明，慢阻肺急性加重住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币2,频繁急性加重伴随 肺功能 加速下降,Hansel T, Barnes P. Lancet 2009;374:744-55.,急性加重增加
4、慢阻肺患者 三年死亡率 和住院负担,Hospitalized Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Risk Factors and Outcomes in the ECLIPSE Cohort. Chest. 2014 Oct 30.,ECLIPSE研究：前一年因急性加重住院的患者其三年死亡率明显高于未发生急性加重的患者，其非住院时间明显少于后者。,一项观察性队列研究随访了2138例COPD患者，观察在3年期间因急性加重需住院的发生率、风险因素和死亡率，其中670例患者共出现1452次需住院的急性加重，且因急性加重住院
5、的患者死亡风险更高（P0.001),生存率,COPD非住院率,总结：COPD急性加重的不良影响,Qureshi H, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: latest evidence and clinical implications. Ther Adv Chronic Dis, 2014 Sep;5(5):212-27.,频繁急性加重发作患者：,主要内容,01,慢阻肺急性加重管理的重要意义,02,基于症状识别门诊慢阻肺急性加重,03,慢阻肺急性加重的炎症加重,04,急性加重优选雾化吸入糖皮质激素,慢阻肺急性
6、加重的定义：ATS/ERS联合共识,B.R.Celli,W et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper European Respiratory Journal200423:932-946,慢阻肺急性加重是慢阻肺的自然进程，以呼吸困难，咳嗽和或咳痰等症状加重超过日常变异度为特征，且需要因此而改变管理 -2004 ATS/ERS 意见书,慢阻肺急性加重难以被准确诊断的原因,慢性阻塞性肺疾病评估论坛专家组. 中华结核和呼
7、吸杂志2013;36(6):476-478,尽管慢阻肺急性加重已有定义，但急性加重的诊断完全依赖于临床症状，缺乏客观标志物，要想做到准确判断并非易事。,如何诊断慢阻肺急性加重,慢阻肺急性加重定义的两种方法：临床指南 vs.临床研究,Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2011;37:1260-8,*占用医疗资源增加：缓解药物使用增加，或需使用全身糖皮质激素、抗生素，或需住院治疗。,当前国内外指南采用,近年临床研究采用,缺点：缺乏基于症状加重标准化定义。,优点：发现尚未报告的急性加重。,缺点：依赖患者识别能力、健康医疗资源。可能低估急性加重发生频率（实际急性
8、加重率50%）。,优点：结果直观。避免回忆偏倚。,国内外指南的定义均基于症状恶化、加重,一种急性起病的事件，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常变异，并导致需要调整药物治疗方案。 GOLD 2016,一种临床除外诊断。患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性）。 2014 ERS,1 GOLD 20162 ERS 20143慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版),目前AECOPD的诊断完全依赖于临床表现。即患者主诉症状的突然变化(呼吸困难、咳嗽、和/或咳痰情况)超过日常变异范围。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOP
9、D)诊治中国专家共识(2014年修订版),症状识别的重要意义,HR 1.27; 95% CI 1.021.59,1 GOLD 20162 Putcha N et al. COPD. 2014.Aug;11(4):451-8.,一项研究，对肺健康研究（LHS）纳入的患者吸烟的轻中度气道阻塞患者5887例，评估基线仅咳嗽，仅咳痰，咳嗽并咳痰患者12.5年后的死亡率及每年肺功能下降。结果显示，咳嗽并咳痰和死亡率增加有关。,咳嗽并咳痰与轻中度慢阻肺患者 死亡率 增加有关,慢阻肺急性加重的定义-临床研究（RCT),症状为基础的定义 vs. 事件为基础的定义？,（症状变化超出日常波动范围）,（需要口服激素
10、或抗生素治疗）,22项大型RCT中使用COPD急性加重的定义：17项研究使用事件为基础的定义（其中6项研究用吸入缓解药使用超过日常使用频次定义轻度急性加重）4项研究使用症状为基础的定义，即只通过症状（咳嗽，咳痰，呼吸困难）恶化超过三天定义急性加重，不涉及治疗干预和改变,S D Aaron et.al. Thorax 2008;63:122128. doi:10.1136/thx.2007.082636,如何在门诊早期识别急性加重,医生门诊问诊关注患者症状变化,慢性肺部疾病急性加重识别工具（EXACT*）,Leidy NK, et al. Value in Health 2010;13(8):9
11、65-75Jones PW, et al. Chest 2011; 139(6):13881394Mohan A, et al. Curr Opin Pulm Med. 2014;20(2):146-52,*EXACT （Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool）：慢性肺部疾病急性加重工具,EXACT的问卷涉及呼吸困难、咳嗽、痰、胸闷、影响睡眠、虚弱/疲倦、焦虑等。评分0-100分，分值高表示COPD健康状态较差。症状定义的急性加重：EXACT评分连续3天高出基线水平9，或连续两天高出基线水平12 EXACT对症状的评估方法有助于指导门诊医
12、生对患者未报告慢阻肺急性加重的识别和诊断,慢阻肺评估测试（CAT）,CAT10与SGRQ评分的一致性好，GOLD2016推荐将CAT作为症状全面评估的优选工具。,是否可以将CAT作为预测急性加重的症状评估工具？,于2010-2011年在伦敦完成的一项COPD队列研究中，观察了在基线期，急性加重期和临床恢复期的CAT评分， 分析CAT评分是否可以应用于评估急性加重严重程度的研究中发现： 在152例急性加重的患者中，在急性加重期CAT评分从平均基线值19.4上升至24.1（P 55%)，贫血或WBC增多痰培养：初始抗生素治疗无效，需进行痰培养生化检查：有助于发现电解质紊乱和血糖增高,急性加重期间不
13、推荐行肺功能检查，因为患者无法配合且检查结果不够准确,慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,慢性炎症基础上发生的急性加重导致 症状加重,1.Wedzicha JA,et al.Lancet.2007;370:786-796.2.Antonio Anzueto.Proc Am Thorac Soc.2007;4:554-564.,慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重1,慢性阻塞性肺疾病气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重2,慢阻肺急性加重期炎
14、症反应加重,-与健康对照组相比慢阻肺患者炎症持续存在，慢阻肺急性加重期各种炎症因子组成的炎症反应进一步加剧。,Jose Luis Lopez-Campos Biomarker. Med. (2016) 10(2), 109122,AECOPD炎症类型 - 慢阻肺急性加重期嗜酸性粒细胞，中性粒细胞和淋巴细胞为主的炎症反应显著加剧。,炎症水平,促发急性加重的炎症水平,慢阻肺炎症水平,急性加重期嗜酸性和嗜中性粒细胞较稳定期显著升高,Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:16461652.,与慢阻肺稳定期相比，嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞
15、在急性加重期较稳定期显著增加,嗜酸粒细胞,中性粒细胞,E：急性加重B：稳定期,细胞数/mm2,一项在意大利进行对慢阻肺急性加重期（11例患者）和稳定期（12例患者）支气管活检和痰液炎性细胞分析结果显示：,研究显示，在与稳定期相比，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值均明显增加，与稳定期相比P0.05,Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640646.,急性加重期炎症水平较稳定期显著增高：痰嗜酸性粒细胞,稳定期,急性加重,稳定期,急性加重,嗜酸性粒细胞105cellg-1,相对嗜酸性粒细胞（%）,在日本的一项对68例COPD患者随访2-3年的研
16、究显示，随访期间发生急性加重的30例患者分别在稳定期和急性加重期进行痰炎症细胞的分析：,慢阻肺急性加重期与稳定期的炎症特点不同1,2,RANTES：调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子,1、 Bathoorn E ,et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:101-9. Epub 2009 Apr 15.2、 Saldas PF ,et al. Rev Med Chil. 2012 Jan;140(1):10-8.,慢阻肺急性加重期激素使用具有重要地位,慢阻肺急性加重中国专家共识,1 Eur Respir J 2004; 23: 93294
17、62 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,慢阻肺急性加重期炎症水平显著升高、且炎症特点不同于稳定期，糖皮质激素抗炎治疗在慢阻肺急性加重管理中有重要地位。,主要内容,01,慢阻肺急性加重管理的重要意义,02,基于症状识别门诊慢阻肺急性加重,03,慢阻肺急性加重的炎症加重,04,急性加重优选雾化吸入糖皮质激素,糖皮质激素是慢阻肺急性加重的优选治疗方法,慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,急性加重,除糖皮质激素，共识并未列入其他慢阻肺常用药物，如白三烯受体拮抗剂、茶碱、 复方甲
18、氧那明胶囊等，用于急性加重的治疗,GOLD指南(2016)更具评估慢阻肺急性加重严重程度评估：超过80%的患者可以在院外治疗（包括家庭和门诊治疗）,GOLD 2016,超过80%慢阻肺急性加重患者可以院外治疗,对门诊或者急诊的慢阻肺急性加重患者， 使用糖皮质激素可以预防急性加重后复发,慢阻肺急性加重患者糖皮质激素减少复发,Aaron SD. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003; 348:2618 -2625
19、.,在一项随机、双盲、以安慰剂为对照的实验中，147位慢阻肺急性加重患者连续10天口服强的松（40 mg/day）或安慰剂，终点为复发时间，结果显示与安慰剂组相比，服用强的松能够显著延缓病患的复发时间（P=0.04）。,强的松,安慰剂,维持无复发可能性,糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重疗效确切,GOLD 2016,系统性糖皮质激素治疗的潜在风险,37,一项对10项随机、对照试验的Meta分析，研究口服和静脉皮质激素对AECOPD患者的疗效和安全性1口服和静脉皮质激素(相对于安慰剂): 危险性药物相关副作用 (OR: 2.29)1高血糖症 (OR: 5.48)1,1. Wood-Baker et a
20、l. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;1:CD0012882. Aaron SD, et al. N Engl J Med. 2003;2618-25.,另外一项研究显示口服和静脉糖皮质激素与安慰剂相比会导致体重增加、食欲增加和失眠2,慢阻肺急性加重患者雾化吸入ICS与静脉滴注激素疗效相当,一项meta分析，纳入13项研究共786例病例，其中雾化吸入布地奈德组398例，静脉滴注甲强龙组388例；两组治疗后呼吸困难评分、FEV1预计值和动脉血气分析结果均差异不显著（P.05），雾化吸入布地奈德组并发症发生率显著低于静脉滴注甲强龙组（P.
21、05）。结论：雾化吸入布地奈德与静脉滴注甲强龙治疗慢阻肺急性加重效果相当，并发症发生率低。,张志平 等.布地奈德雾化吸入与静脉滴注甲强龙治疗慢阻肺急性发作的meta分析.人民军医.2016;59(7):707-710,雾化吸入布地奈德药物相关不良事件发生率显著低于全身激素,布地奈德吸入组的药物相关不良事件发生率低于全身激素（OR=0.34, 95%CI：0.210.55，P0.01）注：-为 无法估量,韩冬,等.中华内科杂志.2013;52(11):975-977.,39,一项meta分析中，在Cochrane library、Medline、EMBASE、中国生物医学文献数据库中检索从建库至
22、2013年2月公开发表的布地奈德雾化吸入治疗AECOPD的随机对照临床试验。7篇研究（3篇英文和4篇中文文献）中共419例患者纳入本研究。,临床研究证实：雾化吸入布地奈德可替代全身激素1-3,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India. 2010;27(4)230-235.3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520,普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请详见产品说明书,平衡激素治疗疗效
23、和安全性方案：雾化吸入激素,临床研究显示COPD急性加重患者全身使用糖皮质激素可以缩短恢复时间，改善肺功能（FEV1）和低氧血症（PaO2）（A类证据）,降低早期复燃、治疗失败的风险，缩短住院时间。推荐使用强的松40mg/日，疗程5天（D类证据）。也可单独雾化吸入布地奈德（较昂贵） 替代口服激素治疗 1,1. GOLD 20162. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书(详细处方资料备索),总结,慢阻肺急性加重增加患者住院负担，且死亡率高，长期预后差1,2。 基于
24、症状的轻中度急性加重早期识别具有重要意义3。急性期强化抗炎治疗是慢阻肺急性加重优选治疗方法1,2 。国内外指南推荐激素用于急性加重的抗炎治疗，雾化吸入布地奈德是口服糖皮质激素的可行性替代疗法1,2 。,1 GOLD20162 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-113. Wilkinson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:1298-1303,普米克令舒简明处方资料 API,【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德
25、混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。 儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症
26、状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 儿童：一次0.250.5mg，一天二次。,普米克令舒简明处方资料 API,【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不
27、良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。,普米克令舒简明处方资料 API,【禁忌】 对布地奈德或任何其它成分过敏者。 【注意事项】 运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即
28、使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。 (仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索) Pulmicort Res_V(3) 2011-09-15,Thanks,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件 China.AZDrugS 或免费热线 4008208116 或直线电话 021-52929866。阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址：上海市浦东新区亮景路199号和245号 邮编：201203 电话：（86-21）60302288 传真：（86-21）58385159,
