1、阿片药物的合理选择,北京肿瘤医院聂 鋆,癌痛治疗的基本思路,去除疼痛的来源改变中枢对疼痛的感受改变疼痛向中枢的传导 药物 阻断疼痛向中枢传导的路径,选择恰当的镇痛药处方恰当的药物剂量选择恰当的给药途径安排恰当的给药间隔预防持续性疼痛和治疗爆发痛积极的药物剂量滴定预防、预知和处理药物不良反应,Bonicas Management of Pain 4th Edition 2010 p586,癌痛药物治疗需要遵循的原则,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药(NSAID)和对乙酰氨基酚 - 对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等阿片类药：
2、- 吗啡、羟考酮、芬太尼、曲马多、可待因、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托 啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药- 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松- 抗惊厥药物：普瑞巴林、加巴喷丁- 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等,三阶梯镇痛方案及原则,基本原则：1、按阶梯给药2、口服（无创）给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节,根据WHO的指南，阿片类药物是镇痛治疗中的最重要选择,癌痛治疗药物,尽管治疗癌痛的药物及非药物疗法多种多样，但是在所有的止痛治疗方法中，阿片类镇痛药物是癌痛治疗必不可少的药物对中重度癌痛病人，阿片类镇痛药物具有无法取代的地位,NCCN指南：
3、合理选择阿片类药物,口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服,阿片药物选择的原则,简单，经济，方便药物吸收规律，医生易于控制剂量疗效确切，安全性高易于剂量调整患者依从性高，利于长期服药,口服给药治疗癌痛的优势,卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药 卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,NCCN成人癌痛指南的推荐,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳
4、定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显,缓释制剂的优点,2012年欧洲肿瘤内科协会(ESMO）癌痛管理临床实践指南,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,NEW October 2012,WHO二阶梯药物使用的争议,无确凿证据显示弱阿片类药物的有效性（1/2） Eisenberg E, Berkey C, Carr DB, Mosteller F, Chalmers C. Efficacy and safety
5、 of nonsteroidal antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 27562765. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment: Number 35 2001.第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物 Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, Naldi F
6、. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: 850856.弱阿片类药物存在“天花板效应”,2012年ESMO癌痛治疗指南推荐意见,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,WHO-2阶梯阿片类药物用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,第三阶梯用药,强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效
7、与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 吗啡是WHO治疗成人与儿童疼痛的基本药物目录中唯一的阿片类镇痛一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善,Thirlwell et al,1989,服药后时间,即释吗啡片,美施康定与即释吗啡血药浓度比较1,即释吗啡清除半衰期：1.7-3小时一次给药镇痛作用持续4-6小时,即释药物不适合癌痛长期治疗,杜冷丁不适用于慢性癌痛治疗,其镇痛作用吗啡1/8-1/10作用时间短（2.5-3.5h）
8、，吗啡4-6h注射吗啡10mgq4h注射哌替啶100-150mgq3h反复肌注可致肌肉组织重度纤维化代谢产物去甲哌替啶镇痛效果哌替啶的1/2代谢产物去甲哌替啶CNS毒性哌替啶的2倍代谢产物去甲哌替啶半衰期哌替啶的4倍去甲哌替啶在体内蓄积引起CNS症状：烦燥、焦虑、癫痫发作在体内代谢产物蓄积后，可能导致肾脏毒性反应或心律失常,羟考酮,羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，与受体亲和力强口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰具有较高的口服生物利用度(60%-87%)，与其他阿片类药物相比，其口服生物利用度有明显优势*年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大血药浓度
9、与药效作用之间有较好的相关性，因此，可通过检测血药浓度来预见药物的止痛作用实验研究显示羟考酮无免疫抑制效应,* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855.,羟考酮对内脏痛疗效优于吗啡,奥施康定有效缓解中重度癌性神经病理性疼痛,奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%,意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理性疼痛之癌症患者(6个月)的疗效和安全性研究,0,骨架扩散型多瑞吉：两层结构
10、,背膜,含药粘附层,S形切口保护膜,临床常用缓释阿片药物的比较,阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/d或口服羟考酮30mg/d以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择,羟考酮缓释片与硫酸吗啡控释片和芬太尼贴剂相比起效更快,Sunshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-603Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,常用阿片药物起效时间对比,合理考虑阿片类药物的综合治疗,阿片类药物作为主要用药，联合非阿片类止痛药及辅助用药，可获得更好
11、的止痛疗效，并且减少治疗的不良反应疼痛程度是选择阿片类药物治疗的主要依据轻度疼痛的初始治疗时用第一阶梯药物中至重度癌痛则需阿片类药物治疗对已经过镇痛治疗的轻度疼痛患者和有第一阶梯药物使用禁忌证的轻度疼痛患者，现在认为可直接使用阿片类药物镇痛,阿片类止痛药用药原则及注意事项-1,强阿片类药物止痛效果之间不存在差异副作用却存在差异，价格也存在很大差别，这是临床医生根据患者情况选择强阿片类药物的依据对于伴肾功能损害及接受血液透析治疗患者的疼痛，丁丙诺啡和美沙酮是较好的选择不建议芬太尼用于初次接受阿片类药物止痛的患者不同时使用两类阿片药物止痛，但控释与即释剂型合用除外,阿片类止痛药用药原则及注意事项-2,速释片用于确定和调整剂量，控释片用于维持治疗使用PRN的即释阿片类治疗突发或意外的疼痛如果疼痛总是在下次常规用药前出现，则应增加常规用药的剂量疼痛加剧时要增加单次药物剂量，而不要增加给药次数口服吗啡与直肠应用吗啡的相对效能比是1:1口服吗啡与皮下应用吗啡的相对效能比是1:2口服吗啡与静脉应用吗啡的相对效能比是1:3左啡诺和美沙酮半衰期长很难具有效性和安全性，应谨慎使用,感谢您的关注！,问题,长期的慢性癌痛的治疗时，哪个阿片药物不适合使用？,吗啡芬太尼贴剂杜冷丁羟考酮,
