1、1去甲斑蝥素的药物剂型研究【摘要】为使去甲斑蝥素更好地发挥临床疗效，可将去甲斑蝥素制备成新剂型，利用新剂型靶向性的特性，充分发挥去甲斑蝥素的抗肿瘤活性并降低其毒副作用。对去甲斑蝥素在药物剂型方面的研究现状进行综述。 【关键词】去甲斑蝥素，药物剂型 斑蝥为鞘翅目芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥虫体，是我国首先发现的具有抗癌作用的药物，斑蝥素（cantharidin，CTD）是斑蝥抗癌的主要有效成分。去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD） 是首先由我国人工合成的去除斑蝥素两个甲基而得到的衍生物，是一种新型低毒的抗癌药物。与斑蝥素相比，明显减轻了对泌尿系统的刺激作用，并增强了抗癌
2、效果，同时能升高白细胞数、调节免疫，而无骨髓抑制作用，因而日益受到重视。目前 NCTD 及其钠盐在临床上主要用于治疗肝癌、食管癌、胃癌和贲门癌等多种癌症，特别是治疗原发性肝癌的理想药物。斑蝥素和去甲斑蝥素的化学结构式见图 1。 去甲斑蝥素的抗癌机制比较明确，成为许多药学工作者研究的热点。据文献报道，去甲斑蝥素在临床上主要用于肝癌的治疗，也有治疗食管癌、乙型肝炎、尖锐湿疣的病例报道。 本文将对去甲斑蝥素在药物剂型方面的研究现状进行综述。 目前，去甲斑蝥素主要以片剂和注射剂应用于临床。去甲斑蝥素虽2然明显减轻了斑蝥素的毒性，但并未消除，因而对其最大使用剂量有严格限制。为使去甲斑蝥素更好地发挥临床疗
3、效，可将去甲斑蝥素制备成新剂型，利用新剂型靶向性的特性，充分发挥去甲斑蝥素的抗肿瘤活性并降低其毒副作用。 1、口服制剂。 应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成去甲斑蝥素滴丸和装量准确、生物利用度高、稳定性好的去甲斑蝥素软胶囊克服了片剂崩解时间长、溶出度和溶出速率低、辅料用量大等缺陷，同时因其生产工艺简单、成本低廉，具有很好的前景。 2、缓释剂。 动物试验证实，NCTD-泊洛沙姆 407 缓释制剂肝脏内局部注射，能够通过延缓 NCTD 的释放速度，增加其与肿瘤细胞直接作用的时间等途径而降低毒性，提高疗效。因此，认为肝肿瘤内注射缓释制剂安全、可行。 3、微囊化制剂。 袁敏等研究了去甲斑蝥素明胶微
4、球肝节段性栓塞术后肝脏的病理变化过程及此过程中肝肾功能的改变，结果发现直径为 200m 的 NCTD 明胶微球是一种有效的新型动脉栓塞剂。徐连敏等采用凝聚法制备了去甲斑蝥素微囊，以包封率、微囊强度为指标，设立总的评估指数，选用 L9 （34） 表进行正交实验优化制备工艺，本法工艺简便、稳定，具有应用前景。匡长春等利用离子交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒后，经小鼠尾静脉给药，发现 NCDT 在肝、脾的靶向指数大于 1，而在其他器官靶向指数小于 1 ，说明去甲斑蝥素纳米粒可通过网状内皮系统吞噬作用实3现肝脏被动靶向，能够提高药物疗效，降低全身毒副作用。 4、微乳。 研究发现在同剂量条件下，NCTD
5、 微乳可在体内较长时间保持较高浓度，在肝、肾中的靶向指数分别为 0.43 和 0.12，表明去甲斑蝥素微乳较去甲斑蝥素注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间。 5、脂质体。 脂质体是一种定向药物载体，具有靶向性、长效性，能降低药物毒性、提高被包封药物的稳定性，对治疗恶性肿瘤的靶向给药具有很大的潜力。王登之等开发研制了去甲斑蝥素脂质体，药物剂量减少至常规剂量的 1/3，毒性降低了 50%，肾毒性可显著的降低。 6、抗体偶联物。 抗人肝癌大鼠单克隆抗体 3A5 与去甲斑蝥素的偶联物对裸鼠移植人肝癌 BEL-7402 细胞具有比去甲斑蝥素更强的细胞毒性，
6、静脉给药时，去甲斑蝥素和偶联物对肿瘤的抑制率分别为 15%和 63%，瘤结周围给药时，两者的抑制率分别为 47%和 78%，提示单抗与去甲斑蝥素的偶联物在肿瘤的导向治疗中有较好的疗效。 参考文献： 1南昌弘益科技有限公司.去甲斑蝥素滴丸及其制备方法. 2沈阳药科大学.去甲斑蝥素软胶囊及其制备方法. 3凌昌全，陈坚，陈哲.去甲斑蝥素-泊洛沙姆 407 缓释剂瘤内注射治疗肝癌的临床研究J.第二军医大学学报，2000，21（11）：1074-41076. 4袁敏，田建明，苏国强.去甲斑蝥素明胶微球肝节段性栓塞的犬实验研究J.中国中西医结合影像学杂志，2003，1（1）：13-16. 5徐连敏，陈改清.正交设计优化去甲斑蝥素微囊的制备工艺J.中国医院药学杂志，2005，25（3）：234-236. 6匡长春，何文，罗顺德.去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒在小鼠体内分布及肝靶向作用J.中国医院药学杂志，2005，25（6）：527-530. 7张莉，向东，洪诤.去甲斑蝥素肝靶向微乳的研究J.药学学报，2004， 39（8）：650-655. 8王登之.治疗恶性肿瘤的去甲斑蝥素脂质体及其制备方法. 9梁福佑，张胜华，潘颖.去甲斑蝥素用于单克隆抗体为载体的肿瘤导向治疗实验研究J.首都医科大学学报，1999，20（1）：5-8.
