1、HBV相关HCC抗病毒治疗,陶开山西京医院肝胆外科,HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90,* 包括HCC及胆管细胞癌（10%）,3,中国是肝癌高发重灾区,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/li
2、ver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（266,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的54%,我国常见肿瘤发病构成,4,我国常见肿瘤死亡构成,5,5-y: 12%-25%,5-y: 5%-15%,HCC的危险因素及进展,Diagrammatic representation of vario
3、us pathological changes associated with liver disease progression,Ramakrishna G, et al. Liver Cancer 2013;2:367-383,原发性肝癌综合治疗必要性,肿瘤异质性，进展快肝内播散和远处转移手术切除率低(20%)术后复发率高肝硬化-肝功能失代偿肝炎病毒复制与激活,原发性肝癌的治疗,肝切除术肝移植术介入治疗-肝动脉化疗栓塞消融治疗放射治疗化学药物治疗生物治疗、分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗,肝细胞癌抗病毒治疗专家共识,乙肝防治指南-肝细胞癌,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的
4、独立危险因素之一抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,丙肝防治指南-肝细胞癌,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%-3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者输血后丙肝患者HCC发生率相对较高IFN治疗后完全应答者HCC发生率较低肝硬化和HCC是慢性丙肝患者的主要死因,肝癌诊疗规范强调基础肝病治疗,在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI / TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量
5、，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗,肝癌诊疗规范-抗病毒治疗,具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活动抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等,HBV载量及肝硬化与HCC相关,REVEAL: long-term follow-up (mean: 11
6、.4 yrs) of untreated HBsAg-positive individuals in Taiwan (N = 3653),HBV DNA (copies/mL),HCC (% per Yr),Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73., 300300-999910,000-99,999100,000-999,999 1 million,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,7.0,6.0,5.0,4.0,3.0,2.0,1.0,0,No cirrhosis,Cirrhosis,HBV 持续感染增加 HCC 风险,*Cox p
7、roportional hazards models. Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption.,Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI),Low 104,Mid 104-105,High 105,HBV DNA (copies/mL),High 105,High 105,High 105,DNA at entry:DNA
8、 at follow-up:,10.1,7.3,3.8,0,4,8,12,16,n =,146,120,537,Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.,肝癌抗病毒治疗专家共识,HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗总体目标HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对HCC的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，旨在减少HCC的复发，减少HBV/HCV的再激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长生存期；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为HCC的综合治疗创造条件。,肝癌抗病毒治疗专家共识,HCC的
9、二级预防 对HBV、HCV慢性感染者予以抗病毒治疗是防治HBV/HCV相关性HCC发生的重要的二级预防措施。,根治术后抗病毒治疗减少HCC复发,Lamivudine (n = 16) vs no therapy (n = 33) following resection or RFA for HCC1Improved treatment eligibility following recurrence among those receiving lamivudine (P = .005)Lamivudine after resection2Significant improvement in t
10、umor-free survival vs untreated controls (P = .0086)Retrospective study (N = 103)3Radiofrequency ablation for initial HCCMultivariate analysis: high HBV DNA (HR: 2.67; 95% CI: 1.31-5.47; P = .007), absence of antiviral therapy (HR: 2.57; 95% CI: 1.34-4.94; P = .005) independent risk factors for HCC
11、recurrence,1. Kuzuya T, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:1929-1935. 2. Kubo S, et al. Hepatol Res. 2007;37:94-100. 3. Chuma M, et al. J Gastroenterol. 2009;44:991-999.,NA治疗改善HBV相关HCC的生存率,Koda M, et al. Intern Med, 2009; 48:11-7.,NAs降低HCC根治术后复发率和病死率,Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011
12、; 33: 1104-12,Wu CY, et al. JAMA, 2012; 308: 1906-13,患者生存结局,抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存,Yin J, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 4167,预防性抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存,OS,Huang G, et al. Ann Surg 2013; 257: 490-505,PFS,对照,抗病毒,抗病毒,对照,术前HBV DNA2000 IU/mL,HCC治疗方法激活HBV DNA,根治术 2%TACE 15%30%放疗 21.8%全身化疗 36%,专家共识-HBV相关HCC,核
13、苷（酸）类似物(NAs)应用建议HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV），替诺福韦酯（TDF）上市后也可选择。建议优先选择强效高耐药屏障药物（ETV或TDF）,专家共识-HBV相关HCC,核苷（酸）类似物(NAs)应用建议HBV相关性HCC患者检测HBV DNA阳性，在HCC综合治疗方案基础上，均应给予NAs抗病毒治疗。建议选择NAs长期服用。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以NAs治疗，降低HBV DNA水平，以减少HBV的再激活。,专家共识-HBV相关HCC,HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TA
14、CE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗。HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗。,专家共识-HBV相关HCC,HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，如HBV DNA检测结果为阳性，应于
15、术前给予NAs尽可能降低患者HBV DNA水平。肝移植术前尽早服用LAM，如术前DNA高载量或已耐药，则应及时选择其它NAs；术中无肝期给予HBV高效价免疫球蛋白（HBIG）；术后长期使用LAM和HBIG预防HBV再激活。对于发生LAM耐药者，可加用ADV联合治疗。单用ETV或TDF，联合或不联合低剂量HBIG也可较好的预防肝移植后HBV复发。,专家共识-HBV相关HCC,干扰素应用建议HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFN辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5 MU，每周3次，疗程618个
16、月。IFN治疗至12周，如检测患者HBV DNA仍阳性，建议加用NAs（除LdT外），或改用NAs治疗。治疗过程中监测项目、副作用及处理原则等均参照慢性乙型肝炎防治指南（2010版）执行。如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇（Peg）IFN治疗。,专家共识-尚待解决的问题,病毒复制被抑制是否与HCC远期复发减少具有因果关系HBV DNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程如何提高肝硬化背景HCC患者IFN应用的耐受性和安全性无IFN（IFN-free）治疗方案在HCV相关性HCC患者群治疗的有效性HCC抗病毒治疗的长期综合管理。,总 结,1、加强HBV相关的HCC抗病毒治疗2、HBV DNA（+）的HCC术前术后要正规 抗病毒治疗3、 HBV DNA（-）的HCC术前开始至术后要 抗病毒治疗 1 月4、抗病毒治疗首选疗效好的NAs,
