1、湖北省肿瘤医院 . 雷旦生2017.06,HE4及ROMA与卵巢癌,目录,卵巢癌的流行病学,卵巢癌的诊断现状,HE4与ROMA的临床意义,卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐,约20%女性会发生盆腔包块肿块或卵巢囊肿1，美国5 - 10%的患者接受卵巢肿块切除手术213 - 21% 肿块为恶性肿瘤2女性疑似卵巢癌的比例非常高发病率为2.9-15.6/10万女性，平均发病率6.8/10万女性3,发病率/100,000资料来源: Globocan 2012 database; http:/globocan.iarc.fr/,Moore RG. and Bast RC Jr., J Clin Oncol.
2、 2007 Sep 20;25(27):4159-61.Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46Globocan 2012 database; http:/globocan.iarc.fr/,卵巢癌的流行病学资料,美国疾病预防控制中心列举的卵巢癌高危人群,中年以上女性卵巢癌家族史女性BRCA1或BRCA2基因突变（异常），或与Lynch综合症相关的女性有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、或黑色素瘤病史的女性未曾生育或不孕女性有子宫内膜异位症的女性服用雌激素（不含黄体酮）10年以上的女性,卵巢癌的高危人群,卵巢位置图盆腔深部导致不易发现早期疾病,2014卵巢癌
3、FIGO分期：I 期-局限于卵巢或输卵管,2014卵巢癌FIGO分期：II 期-累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔扩散（骨盆缘以下）或原发性腹膜癌,2014卵巢癌FIGO分期：III 期-累及卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学确认的盆腔外腹膜扩散，和/或转移至腹膜后淋巴结,2014卵巢癌FIGO分期：IV 期-腹膜外的远处转移,诊断时分期,患者生存率,%,%,Clarke-Pearson, D.L. N Engl J Med 2009;361:170-7.,卵巢癌：“沉默的杀手”不明确症状导致多数卵巢癌发现时已属晚期，生存率低,Wei K., et al., Chin J Ca
4、ncer Res. 2015 Feb;27(1):38-43.,卵巢癌中国不同年龄段发病率与死亡率,目录,卵巢癌的流行病学,卵巢癌的诊断现状,HE4与ROMA的临床意义,卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐,家族史CA-125 经阴超声检查 CT 胸片 胃肠功能评估 血常规 生化检查,探查手术组织病理检查,良性恶性,盆腔肿块早期症状表现不明显或缺乏特异性,卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断,诊断常用的两种方法：TVU（经阴道超声检测 ）CA125 （HE4前的卵巢癌生物标志物的金标准）TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累,假阳性比例太高,临床对良恶性
5、肿瘤的鉴别存在困难,Buys SS., et al., Am J Obstet Gynecol. 2005 Nov;193(5):1630-9.,卵巢癌诊断面临的挑战：良恶性的鉴别诊断,NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.,50%以上的上皮性卵巢癌早期并不表达CA125 (早期敏感性低),3,1,CA125在许多妇科良性疾病和其他系统恶性疾病中升高 (特异性低),2,约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125 (敏感性低),HE4与ROMA如何助力卵巢癌早诊早治？,卵巢
6、癌的生物标志物CA125：不完美的“金标准”,目录,卵巢癌的流行病学,卵巢癌的诊断现状,HE4与ROMA的临床意义,卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐,人附睾蛋白4(HE4)生物学特点 1,2,在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高对 CA125有效补充,Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774.Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,卵巢癌的新型标志物,HE4在人附睾中发现1,HE4在部分卵巢癌组织呈过表达2,HE4
7、证实为极具潜力的卵巢癌血清标志物3,1991,2003,2007,1999,2003,Fujirebio公司获得HE4专利,首个HE4 ELISA 获欧盟CE批准研发出ROMA模型,众多研究与出版文献对HE4的临床作用进行了验证,2011,2003 - 至今,术后HE4水平预测复发性卵巢癌的手术效果4,2008,HE4用于卵巢癌监测通过FDA批准,FDA批准ROMA,2015,HE4中国人群参考区间研究结果发表5,Kirchhoff C. et al. Biol Reprod. 1991 Aug;45(2):350-7.Schummer M. et al. Gene. 1999 Oct 1;2
8、38(2):375-85.Hellstrm I. et al., Cancer Res. 2003 Jul 1;63(13):3695-700.Sehouli et al., ASCO 2011Tian Y, et. al., J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.,HE4里程碑,Ctrl = healthy controls; Endo = endometriosis; EOC = endometrial ovarian cancerHuhtinen, K. et al. (2009). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.,HE4:
9、子宫内膜异位症几乎不升高HE4: 卵巢癌显著升高,CA125: 子宫内膜异位症轻微升高CA125: 卵巢癌显著升高,更好鉴别诊断子宫内膜异位症,1、CA125在许多妇科良性疾病中升高 (特异性低),Brown et al. (2008). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408Allard WJ et al. Clini
10、cal Laboratory International 2009, 3, 20-21,与单一使用CA125相比，HE4可以使卵巢癌的检出率提高约10%,联合检测可以发现更多卵巢癌并减少单独检测的漏诊率,HE4 140 pmol, CA125 50% EOC早期并不表达CA125 (早期敏感性低),肿瘤标志物的临床意义现状与未来的展望（第三版） Data on file at Roche,HE4的临床研究结果HE4在卵巢癌高水平表达,中国表观健康人群参考值略低于国外数据（140 pmol/L）,Tian Y, et. al., J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72
11、.,HE4的中国多中心临床研究结果表观健康人HE4值的分布,Tian Y, etc. J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.,HE4水平与年龄相关,HE4的临床研究结果中国表观健康人群诊断参考值,陈磊 中国民康医学 2015年11期,以HE475 pmol/L，CA125 35 IU/ml作为诊断卵巢癌标准,HE4单独检测的特异度和阳性预测值较高HE4+CA125联合检测可显著提高阴性预测值和诊断准确率,HE4的临床意义提高阳性预测值，联合CA125有效提高阴性预测值,HE4的临床意义：与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平,a 卵巢癌组与交界
12、性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P0.05, P0.01b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05,陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010,卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较,未绝经组和经绝组中，与卵巢良性疾病组和健康对照组比较，P 均0.01,卢仁泉等. 中华检验医学杂志2009年第32卷第12期,HE4的临床意义,Gynecol Oncol. 2015 Mar;136(3):562-6,HE4的临床意义鉴别诊断原发性卵巢癌与消化道肿瘤卵巢转移,卢仁泉等. 中国癌症杂志2010年第20卷第9期,血清的HE4水
13、平出现明显下降：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例,HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效果手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解,与CA125比较，HE4 判断更有效。,Chen WT,etc al. Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(1):10101-105.,HE4的临床应用治疗疗效判断,89例卵巢癌 (21例I-II期，68例III-IV期；手术治疗+化疗：58例铂类有效，31例铂类耐药) 患者的Kaplan-Meier存活曲线提示：相比HE4低水平 (500pM) 患者，HE4高水平 (500pM
14、) 患者的存活率降低相比HE4低水平女性59%的5年存活率，HE4高水平女性的5年存活率仅为27%。风险比 = 2.2,Moore, R.G. et al. Sci Rep. 2014 Jan 6;4:3574,HE4水平高的患者转归较差提示HE4对卵巢癌意义重大,HE4的临床意义评估卵巢癌的预后,HE4+CA125预测一线化疗后12个月内的复发,HE4预测二线化疗后6个月内的复发,Cut-off: HE4 49.5 pM CA125 25 U/ml敏感性 73%特异性 100%AUC 0.93, 95% CI 0.86-1 P0.001,Cut-off: HE4 50 pM敏感性 93.3%
15、特异性 43.5%AUC 0.713, 95% CI 0.553-0.885 P=0.024,Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2016 Mar;37(3):3009-16.,HE4的临床意义预测卵巢癌一线/二线治疗后复发,病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chi-square值为26.6，P0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果,卢仁泉等. 中国癌症杂志2010年第20卷第9期,HE4的临床意义监测卵巢癌疾病进展,绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的
16、随访结果：第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L，第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显,卢仁泉等. 中华检验杂志，2009，第32卷，第12期,HE4的临床意义随访病例报告,Brown et al. (2008). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASC
17、O.Montagnana M., et al., J Clin Lab Anal. 2009;23(5):331-5.Moore RG .,et al. Gynecol Oncol. 2008 Feb;108(2):402-8.Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2015 Sep 29Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,HE4作为CA125的补充帮助改善卵巢癌管理,Jacobs I. et al., Br J Obstet Gynaecol. 1990 Oct;97(10)
18、:922-9.Moore RG. et al., Gynecol Oncol. 2009 Jan;112(1):40-6. Moore RG. Et al., Am J Obstet Gynecol. 2010 Sep;203(3):228.e1-6.,卵巢癌风险评估：RMI和ROMA,前瞻性研究，共入组 384例患者通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组进行风险分层,HE4和 CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75% ：绝经期前的女性ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA
19、 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组,Roche Elecsys HE4 Package Insert,ROMA的临床评估,卵巢恶性肿瘤风险算法Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA),绝经前,绝经后, HE4权重更高 HE4特异性更高,HE4和CA125权重相当 联合应用特异性更高 减少标志物阴性卵巢癌的漏诊,Moore RG et al. Gynecol Oncol. 2008 Feb;108(2):402-8.Moore RG et al. Gynecol Oncol. 2009 Ja
20、n;112(1):40-6.,PI = -12.0 + 2.38*LNHE4 + 0.0626*LNCA 125,PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA 125,ROMA指数 % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,(exp(PI) = ePI), 11.4% 11.4%低风险 高风险, 29.9% 29.9%低风险 高风险,截断值基于使用罗氏平台检测结果的多中心研究评估,ROMA的临床意义改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,高风险人群：转诊至妇瘤专科医师 接受更好的治疗/提高生存率,低风险人群：定期检查或接受后续的治疗 减轻患者心理压力
21、,超过60%的上皮性卵巢癌 (EOC) 分期在 I-II期的患者ROMA出现高值,肿瘤标志物的临床意义现状与未来的展望（第三版） Data on file at Roche,ROMA的临床意义：指导卵巢癌风险分层,217绝经后,255绝经前,472 盆腔肿块,Moore, R.G. et al. (2011). Obstetrics and Gynecology. 118, 280-288.,ROMA的临床意义准确识别94% (45/48)患有上皮性卵巢癌的盆腔包块患者,以CA 125评估(和/或影像学),盆腔及影像学检查发现有盆腔包块的女性,高风险肿瘤专科手术 低风险：一般手术,盆腔恶性包块
22、：一线治疗,健康女性,二线治疗,妇科医生,妇科肿瘤专家,不足：1绝经前女性：CA 125 的特异性不足以排除良性疾病,不足：2单独使用CA 125会漏诊一些由于CA 125水平不升高的卵巢癌疾病进展或复发,CA 125监测(和/或影像学),1. R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 (2009) 40462. Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,卵巢癌患者流程单一使用CA125在卵巢癌风险评估及监测中的不足,盆腔及影像学检查发现有盆腔包块的女性,健康女
23、性,+HE4 for ROMA,+HE4,风险评估临床获益1-2与单一使用CA 125相比， ROMA指数可以更好评估盆腔包块为卵巢癌的风险,监测临床获益3与单一使用CA 125相比，CA125和HE4可以更好监测卵巢癌疾病进展及复发,妇科医生,妇科肿瘤专家,以CA 125评估(和/或影像学),高风险肿瘤专科手术 低风险：一般手术,盆腔恶性包块：一线治疗,CA 125监测(和/或影像学),二线治疗,HE4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and
24、 ovarian cancer,Blanca Ortiz-Muoz etc,Tumor Biol. (2014) 35:72497258.R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 (2009) 4046Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,卵巢癌患者流程联合使用HE4弥补单一使用CA125的不足,目录,卵巢癌的流行病学,卵巢癌的诊断现状,HE4与ROMA的临床意义,卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐,卵巢癌诊断敏感性92%,+,假阳性率30%,诊断准确性,CA1
25、25,HE4,常见妇科恶性肿瘤诊治指南（第4版）,常见妇科恶性肿瘤诊治指南卵巢癌推荐HE4与CA 125的联合应用,Molina R. 肿瘤标志物的临床应用案例分享荟萃 ProMA#52,HE4+CA125,Brown et al. (2008). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408Allard WJ et al.
26、Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21Montagnana et al. (2009). J Clin Lab Anal. 23(5), 331-5.Huhtinen, K. et al. (2009). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2015 Sep 29,小结,Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408Nassir M. et. al. Tumour Biol. 2015 Sep 29Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,总结：常规使用HE4,2,0,1,7,谢,谢,倾,听,鸣 谢,罗氏诊断提供素材,Doing now what patients need next,
