1、新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用,60年代 非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代 选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代 兼有1、 受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药物的应用，进入了崭新阶段,受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗,三重保护作用 三大适应症,非选择性阻滞受体 受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用,美国FDA批准高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一受体阻滞剂,卡维地洛,正式品名 卡维地洛片商 品 名 金络英 文 名 Carvedilol Tablets化 学 名 () -(咔唑-4-氧基)-3-2-(邻-甲氧基苯氧基)
2、 乙基胺-2-丙醇性 状 本品为白色或类白色片,药品资料,非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用,抑制平滑肌细胞增殖作用 钙离子拮抗作用,药理特点,卡维地洛,金络,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,CH3O,N,抗氧化作用 受体阻滞作用,OH,受体阻滞作用,药效关系,卡维地洛,金络,*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用,b1 b2 a1 附加受体阻滞作用 受体阻滞作用 受体阻滞作用 ISA 作用*,卡维地洛+ + - +美托洛尔+ - - - -比索洛尔+ - - - -布新洛尔+ - + -,常用受体阻滞剂药理作用比较,金络,药理作用1、受体阻滞作用 实验表明卡维
3、地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。,卡维地洛,金络,药理作用 2、1受体阻滞作用 本品阻滞突后膜1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。 3、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功,卡维地洛,药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑
4、制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。,金络,卡维地洛,金络,药代动力学1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。3、血浆半衰期7-9小时4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排除。低于2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。,卡维地洛,卡维地洛与高血压,联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压,外周血管阻力：降低心输出量：不变或增加脂质 ：无作用/阳性胰岛素敏感性：无作用/阳性肾血流和肾小球滤
5、过率：不变或升高,卡维地洛: 治疗高血压 36个安慰剂对照试验Meta分析,10,5,0,-10,-5,-20,-15,治疗24周后血压的平均改变 (mmHg),收缩期,舒张期,25 mg qd,50 mg qd,25 mg bid,Stienen and Meyer-Sabellek (1992),(n=3412),0,10,20,30,40,50,60,70,80,卡维地洛 vs,阿替洛尔,卡维地洛 vs,卡托普利,卡维地洛 vs,硝苯地平,卡维地洛 vs,HCTZ,降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较,*反应 = 舒张压90 mmHg,% 反应*,Moser (1998),卡维地洛和美托洛
6、尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较,16 135,14 360,14 421,21 381,p0.001,p0.001,卡维地洛l (n=12),35 00030 00025 00020 00015 00010 0005 0000,基值,4 周,股动脉阻力(dyn.s.cm-5) (均数 标准差),Weber (1996),美托洛尔 (n=12),卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较,用药前,用药2 小时后,用药24小时后,用药 4周,最后一次剂量2 h后,心输出量 ( 升/分钟),*p0.05 vs placebo; *p0.01; * p0.005,卡 维地洛
7、(2550 mg/天) (n=12)美托洛尔 (100200 mg/天) (n=12),87654,*,*,*,*,*,*,6.29,6.61,6.27,4.89,6.21,5.47,6.30,4.93,Weber (1996),抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,缺血性心脏病糖尿病高脂血症肾功能衰竭,肾上腺素阻滞和左心室重构:卡 维地洛的作用,卡维地洛,左室舒张末期 大小改变 (cm),左室收缩末期 大小改变 (cm),-0.25,-0.15,-0.05,0.05,0.15,0.25,0,6 月,12 月,-0.4,-0.2,0,0.2,0.4,0,6 月,12 月,p=0.06
8、,p=0.001,安慰剂,卡维地洛l,安慰剂,卡维地洛,Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997),安慰剂,7 天,3 月,7 天,3 月,110,120,130,140,150,70,80,90,100,EDV (ml),ESV (ml),Basu et al (1997),*,*,安慰剂 (n=25),卡维地洛l (n=24),CHAPS: 卡维地洛对射血分数45%的患者心脏重构作用,*p0.02; *p0.01; p0.03,抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,缺血性心脏病糖尿
9、病高脂血症肾功能衰竭,胰岛素敏感性的相对变化: 卡地维洛与美托洛尔作用比较,25,卡维地洛 美托洛尔,GIR MCR ISI,相对变化 (%),GIR = 葡萄糖摄入率; MCR = 代谢清除率;ISI = 胰岛素敏感指数,*,*,*,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-20,-25,*p0.05 vs 基值,Jacob (1996),糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白A1C: 阿替洛尔与卡维地洛作用比较,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,0.2,0.3,0.4,卡维地洛(n=23),阿替洛尔(n=22),治疗 24 周的患者,*p=0.01 vs BL; p
10、0.005 vs BL;p0.001 vs BL; p0.001 卡维地洛 与 阿替洛尔,0.5,0.3,0.1,0.25,*,葡萄糖水平,血红蛋白A1C,（ ),(mmol/l),Giugliano (1997),缺血性心脏病 糖尿病高脂血症肾功能衰竭,抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响,Hauf-Zachariou (1993),1086420,(mmol/l),基值6 个月,0.93,1.03,7.4,6.3,5.0,4.0,2.9,2.5,低密度脂蛋白-胆固醇l,总胆固醇,低密度脂蛋白-胆固醇l,甘油三脂,n=110中位数 四分位数,卡
11、维地洛: 对高血压患者血脂的作用,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,-0.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,6个月后均值改变 (mmol/l),总胆固醇,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白,甘油三脂,卡维地洛 2550 mg qd (n=110),卡托普利 2550 mg qd (n=110),Hauf-Zachariou et al (1993),缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭,抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,卡维地洛可改善心衰患者的肾血流,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,安慰剂,美托洛尔l,卡维地洛,基
12、值,6 个月后,肾血流 (毫升/分钟),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs 安慰剂和美托洛尔 (6个月 )p=0.03 vs 基值,* ,Abraham et al (1998),卡维地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响,0,5,10,15,20,25,30,降低,升高,卡地维洛 (n=65),阿替洛尔 (n=69),患者 (%),持续时间: 2 个月 两药对照，统计学上有显著意义， (p=0.017),Marchi and Ciriello (1998),金络,血压（mmhg),金络治疗轻、中度血压临床试验效果,卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病399例的比较,结果：（
13、1）两组服药前后血压均明显下降，但组间无明显差异（2）卡维地洛组有47例（47%）在最初2周服20mg/天已达有效标准，4周后30例显效。其余53例加量到40mg/天，有30例。4周后总有效率76%。 拉贝洛尔最初2周，43例有效，其余57例加量到200mg/天，有26例有效，4周后总有效率66%。 两组间比P0.05 (3)卡维地洛n=299 总有效率86%（显效64.6 % 有效21.48%），开放组199例中49例治疗4周有效者继续服6月，最大疗效3-4周,卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病399例的比较,金络,卡维地洛降压作用显著、平稳，使用安全有效地降低血压，减轻症状，控制病情进展
14、，降低心、脑、肾并发症的发生降血压的同时，不减少脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能受损患者勿须调整剂量对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用安全对心率无影响或使其轻微减慢。,卡维地洛治疗高血压的特点,卡维地洛与心力衰竭,有关心衰理论和实践的进展,第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物,有关心衰理论和实践的进展,第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪90年代以后 认识
15、交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素 治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）： 基因在心衰中的改变 基因治疗？,有关心衰理论和实践的进展,有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验 新药的临床评价 老药的重新评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等,-阻滞剂治疗心衰的机制,心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞
16、剂可逆转这一过程,心衰患者与健康人1 、2密度比较,1,806040200,健康人,心衰患者,*,* *,* *,* P0.05 * * P=NS,2,受体密度（f mol/mg),Bristow et al 1990,-阻滞剂治疗心衰的机制, -阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用,-阻滞剂治疗心衰的机制, 心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。 -阻滞剂可逆转这一过程 - 阻滞剂可改善舒张功能,地高辛,利尿剂,改善疾病的预后,治疗其他症状,ACE,抑制剂,b,阻滞剂,控制血容
17、量,心衰时不同药物的治疗作用, 受体阻滞剂的作用时间,0,临床有益,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月, 中枢交感神经系统活性, 心交感神经活性, 肾 血管交感活性,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心肌肥大 + 死亡,扩张,缺血+ 心律失常,血管收缩 钠水潴留,心衰时的某些病理生理改变,交感神经兴奋,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心脏毒性,美托洛尔,普萘洛尔,卡维地洛,不同-阻滞剂的作用机制, 受体阻滞剂, 心输出量, 肾血流,钠水潴留,心衰加重,单纯-阻滞的不利之处, 受体阻滞, 心输出量, 肾血流量,钠水潴留,心衰加重, 受体阻滞, 受体阻滞,具有-阻滞作用的
18、-阻滞剂的优点,比第二代受体阻滞的保护作用更全面、更完善卡维地洛能全面阻滞1、 1 、2三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞1受体卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用,卡维地洛（金络）,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,- 受体阻滞剂在
19、心衰中的应用情况BHAT试验（一）,目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组 随访27个月 普萘洛尔剂量：180-240mg/日, -受体阻滞剂在心衰中的应用情况 BHAT试验（二）,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,Waagstein于1993年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验美托洛尔扩张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验对死亡率的影响不一大多数
20、试验证实-阻滞剂可减少心衰病人猝死,心衰病人应用-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果,-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率,在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用Metra M，et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87,观察疾病：扩张性心肌病目的：观察卡维地洛短期和长期的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂ACEI随访：4个月治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，逐渐加量至25mg bid或安慰剂,在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学
21、、运动能力的作用,结果： 卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降 卡组用药4个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降 长期用药后左室EF由207%至3012% 长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级均有所改善结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性,1995年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究， 有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛 对1500名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者在 接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，
22、均取得显著疗效,卡维地洛治疗心衰的临床试验,卡维地洛心衰试验Packer,M, et al N Eng J Med 1996;334:1349-1355,观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰症状持续3月，LVEF0.35随访：6个月治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，12.550mg bid或安慰剂,卡维地洛心衰试验,结果： 开放期5.6%因副作用退出 总死亡率安慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p0.001） 心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组0.7% 猝死
23、安慰剂组3.8%，卡组1.7% 住院安慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%（p=0.036） 死亡+住院安慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%（p0.001）结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院,卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验（美国卡维地洛心衰试验）Colucci WS, et alCirculation 1996;94:2800-2806,观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在轻症心衰中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：366例用利尿剂、ACEI仍为慢性稳定心衰的病人，LVEF0.35，可耐受
24、卡维地洛6.25mg bid2周随访：12个月治疗：21随机，根据体重卡维地洛12.5mg50mg bid（232例）或安慰剂（134例）,卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验（美国卡维地洛心衰试验）,结果： 心衰进展（指心衰致死、住院、增加药物）安慰剂组21%，卡组11%，RR=0.52（p=0.008） 死亡安慰剂组4.0%，卡组0.9%，RR=0.231（p=0.048） 心功能改善安慰剂组9%，卡组12%，恶化安慰剂组15%，卡组4%（p=0.003） 病人主诉改善和医生评分卡组均好于安慰剂组 LVEF卡组上升0.10，安慰剂组0.03（p0.001） 生活质量，运动能力二组无差异结论：
25、在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中，卡维地洛减缓心衰的进展，降低死亡, 新近的受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关 在MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定,- 阻滞剂治疗严重心衰,COPERNICUS,观察疾病：严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲
26、，安慰剂对照，多中心试验病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHA IV级，LVEF 0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（n=1133）随访：29个月治疗：卡维地洛 起始剂量为3.125mg Bid，每两周剂量加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的剂量25mg Bid,COPERNICUS,结果： 死亡率：安慰剂组病死率为18.5，卡维地洛组为11.4，降低35（P 0.0002） 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命 亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡
27、维地洛也同样有效 独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000年3月提前结束结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用-阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标,受体阻滞剂治疗心衰的疗效和安全性是否有差异？ 受体阻滞剂对心力衰竭患者的不同影响,将150例心力衰竭患者（左心室射血分数0.35）， 在心力衰竭常规治疗的基础上，随机、双盲地分为美托 洛尔组与卡维地洛组，观察1315个月卡维地洛组（4918mg）能更明显地增加静息左心室 射血分数（10.9 1.0与7.2 7.7，P=0.038）、运动时的左心室每搏输出量和每搏作功（P均0.05）卡维地洛对休息及运动时平均肺动脉压
28、和PCWP的 降低优于美托洛尔（P均0.05）。相反，美托洛尔较卡维地洛能够更明显地增加最大运动耐量,+0.02,+0.04,+0.06,+0.08,+0.10,PBO,MET,美托洛尔,(n=785),卡维地洛,(n=1506),+0.00,PBO,CRV,美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较( 安慰剂对照试验),美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响( 直接对照试验),+0.02,+0.04,+0.06,+0.08,+0.10,MET,3-6个月后,(n=133),+0.00,CRV,12-14个月,(n=137),+0.12,MET,CRV,MET,所有患者,(n=270),CRV
29、,-受体阻滞剂治疗心衰的适应症,所有因左心室收缩功能障碍造成的 心衰患者，如果没有用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受 受体阻滞剂 (另加ACE抑制剂)的治疗,8085% 心衰患者应该接受 受体阻滞剂治疗,-受体阻滞剂在实践中的应用,使用受体阻滞剂治疗心衰前的检查项NYHA分级 IIIII级症状 正服用利尿剂 + ACE抑制剂 无用药禁忌 无急性内科疾病无严重钠水潴留的体征,卡维地洛给药阶梯方案,每 24周或更长时间加药,25 mg bid,12.5 mg bid,6.25 mg bid,3.125 mg bid,受体阻滞剂治疗起始 26 周内建议监测指标,血压 心率 、心律 体重,卡维地洛
30、的副作用,血管舒张效应钠水潴留，加重心衰心动过缓和心脏传导阻滞不良反应 偶有轻度头晕、头痛、和疲乏，易出现在治疗开始时。个别病例可出现情绪抑郁和失眠。 首次用药后，偶有体位性低血压，表现为头晕、眼前发黑、一过性眩晕。 有支气管痉挛倾向的病人可能发生呼吸困难或哮喘发作。 其他不良反应少见,推荐开始剂量为2.55mg，每天两次两天后可增加到10mg ，每天两次若两周后，疗效仍不理想，可增加到20mg，每天两次,每日最大剂量不超过40mg,卡维地洛的用法与用量,1、本品可加强其他降压药物（利血平、甲基多巴、可乐定、钙拮抗剂）及有降压副作用的药物（如巴比妥酸盐、酚噻嗪、三环抗抑郁药）的作用2、可加强胰岛素或其他口服降糖药的作用3、可使地高辛浓度增加15%4、甲氰咪胍可使本品体内分解作用减弱5、利福平可减少血浆中本品浓度70%,卡维地洛的药物相互作用,金络,规格 10mg/片贮藏 遮光、密闭保存有效期 三年批准文号 国药准字X20000100,谢谢,
