1、痛性糖尿病神经病变（PDN）的中西医治疗,中国中医科学院西苑医院 内分泌科 邹本良,糖尿病周围神经病变的流行病学,对北京、上海、天津、重庆四地10家医院19912000年住院的3469例2型糖尿病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率：,中国糖尿病杂志2014年8月第22卷第8期 Chin J Diabetes，August 2014,Vol，22,No.8,糖尿病周围神经病变分型,1,2,3,远端对称性多发性神经病变,局灶性单神经病变,近端运动神经病变,是糖尿病周围神经病变最常见类型,一侧下肢近端严重疼痛为多见，伴迅速进展的肌无力和肌萎缩，是肌肉最常受到累及的类型,或称
2、单神经病变，可累及单颅神经或脊神经。颅神经损伤以动眼神经最常见，其次为面神经、外展神经、三叉神经及听神经。,糖尿病周围神经病变分型,4,5,6,非对称性的多发局灶性神经病变,多发神经根病变,自主神经病变,同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变),最常见为腰段多发神经根病变 主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变,糖尿病自主神经病变是糖尿病常见的并发症 可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。,以麻木和疼痛症状最多见88%的感觉神经病变患者均有不同程度的麻木症状自主神经病变次之，占35%运动神经病变少见，仅占3%,糖尿病周围神经病变,痛性糖尿病神经病变（PD
3、N）,痛性糖尿病神经病变（PDN）,PDNP的流行病学特点,周围神经病变是最常见的DM慢性并发症，约30-50%。1626%的DM发生PDNP，占DNP的4050%PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).U.K的调查病程15-20年的DM患者，约50%发生PDNP 仅 65% 的患者接受治疗其中77% 神经痛持续5年以上，23%至少持续1年后缓解,Daousi C,et al. Diabet Med 2004;21:976982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956962 (2005,评估美国神经性疼痛
4、的发病率*,*27亿人接受调查,Adapted from Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.,病因和发病机制,主要因素,氧化应激,遗传因素,神经生长因子(NGF)缺乏,维生素缺乏,环境因素,代谢紊乱,血管性缺血缺氧,自身免疫因素,PDN的疼痛机制,DPN的机制也参与PDN的发生根据基础研究推测：传导疼痛的有髓纤维(Adelta)和无髓纤维C(C纤维)受损或再生时可产生自发性神经冲动高血糖本身能够增加疼痛感受。脊髓背角神经元兴奋性过高和自发性活动过强：丫一氨
5、基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。PDZ蛋白能调节G蛋白偶联受体(GPRC)信号传导特性，与神经病理性疼痛的产生和弱化5一HT的作用相关。,PDN的疼痛机制,PDN的疼痛机制,PDN的诊断,DPN？疼痛的病史回顾疼痛的评价（严重程度、频率）-量化生活质量、精神情绪评价排除其它神经疼的病因,症状性诊断,鉴别诊断,创伤性疼痛 非糖尿病原因的神经痛继发于肿瘤浸润的神经病中毒 (e.g. 酒精)感染：疱疹后疼痛、HIV感觉神经病 医源性：乳腺切除术后疼痛 、药物相关 (如化疗)其它综合征：幻肢痛、三叉神经痛、中枢性神经痛综合征、中枢性卒中后疼痛综合征、多发性硬化疼痛、帕金森病疼
6、痛、脊髓损伤疼痛,糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状,生理症状,持续疼痛、烧灼和瘙痒复发性的严重针刺样或切割样疼痛轻触摸的疼痛反应痛觉过敏感觉过敏（对触摸过度反应）感觉和/或睡眠异常,心理症状,失眠或思睡焦虑、抑郁厌食-体重下降性欲减退自杀倾向生活质量下降,糖尿病痛性神经病变表现,急性痛性神经病变：持续时间在3-6个月内（包括胰岛素神经炎综合征）慢性痛性神经病变：持续3-6个月以上 细纤维神经病变粗纤维神经病变,急性痛性神经病变(Acute Painful Neuropathy),insulin neuritis：胰岛素（磺脲类）治疗后，自限糖尿病早期感觉异常和疼痛（细纤维病变）夜间加剧，足部
7、比手多见疼痛的表现和程度异质性明显：严重的自发疼痛严重时可致残；对疼痛的描述可以有烧灼、针刺、尖锐疼等；伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲：麻木、针刺、冷感,糖尿病性神经恶液质：严重抑郁和体重下降；男性多见；可发生糖尿病的任何阶段；自限性，对简单的对症治疗反应好急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛性细纤维神经病变而诊断,急性痛性神经病变(Acute Painful Neuropathy),慢性痛性神经病变(Chronic Painful Neuropathy),发生比较晚，持续时间长，衰弱症状从感觉伤失到发生自发疼痛，往往同时存在；且疼痛消失并不是症状改善而可能是神经元损伤神经痛：自发性疼痛
8、、刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛常导致对麻醉药和止痛药耐受，甚至成瘾对各种治疗抵抗,细纤维神经病变(Small-Fiber Neuropathies),C纤维性疼痛烧灼或刀刺性痛 ，疼痛比较表浅触觉疼（非疼痛刺激引起）痛觉过敏感觉异常感觉迟钝痛觉和温度觉伤失内脏痛觉伤失自主神经功能异常：出汗、皮肤干等,粗纤维神经病变(Large-Fiber Neuropathies),粗纤维支配：运动功能、震动觉、位置觉、温度觉感觉和/或运动神经病变深部“咬”痛震动觉、位置觉伤失深腱反射伤失足部发热-“hot foot”肢体无力症状比较轻微，包括麻木、踏棉花感等 发生“Charcot foot.”危险增加,疼痛
9、评分及问卷量表,LANSS 疼痛评分麦吉疼痛问卷视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分神经病变总体症状评分Dycks 神经病分级,疼痛强度评估-直观模拟量表,PDN的治疗,积极控制血糖是治疗最根本和最重要的手段基于神经病变发病机制的治疗症状治疗：神经痛的治疗 危险因子和并发症的干预和治疗,2型糖尿病患者的慢性并发症及多因素干预,N Engl J Med 2003; 348:383-393,针对神经病变发病机制的治疗,醛糖还原酶抑制剂(ARIs)抗氧化剂-依达拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA)PKC抑制剂亚麻酸（g-Linolenic Acid）改善神经缺血/缺氧状态神经营养因子（
10、neurotrophic factors）神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素,-硫辛酸治疗DPN的作用机制,Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes，Nutr Rev. 2008，66(11): 646-57.章晓燕等，-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌血分册,2005,25(4):262-4,-硫辛酸,-硫辛酸改善DPN症状和体征,Ziegler D, et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy Wi
11、th the Antioxidant -Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-121,PKC抑制剂-鲁伯斯塔,鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCFDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变在糖尿病肾病治疗的适应症-上市注册试验症状性PDN-RCT研究结果-disappointed,-亚麻酸（Linolenic acid）,多中心，随机，双盲，平行组，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰剂上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷热阈值, 感觉, 腱反射, 及
12、肌肉力量的标准测试1年后所有16项参数均显著改善 ，代谢控制好的有效性更佳结论：GLA能显著改善DPN的症状和电生理参数,Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):8-15.,改善神经缺血/缺氧状态,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）介导内皮来源舒张因子(EDRF)的释放和血管内皮依赖的血管舒张证实可以提高轻微神经病变的电生理评估（非RCT研究）群多普利提高腓神经运动纤维NCV、M波波幅和F波潜伏前列腺素E(PGE)：扩张血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用西洛他唑,改善神经营养及促进神经生长,维生素B12-甲钴胺Benfotiamine：脂溶
13、性维生素B1rhNGF：于PDN患者神经轴索的修复和再生胰岛素样生长因子（IGF-1)神经营养因子一3(NT-3)人肝细胞生长因子(HGF),控制神经痛的目标,恢复抑制性神经递质-GABA阻断外周神经的敏感性-阻断钠通道阻断中枢敏感性在2亚单位调整Ca2+通道,DPN的疼痛症状治疗-抗抑郁药,三环类抗抑郁药突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取最有效；拟胆碱能的副作用(低血压等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）单用或与加巴喷汀（gabapentin）联用.,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,SNRIs类抗抑郁药,去甲肾上腺素和血清素再
14、摄取抑制剂：马普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究文拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西汀（ duloxetine）-FDA批准,度洛西汀改善24h平均疼痛积分,Pain 2005; 116:109118.,DPN的疼痛症状治疗-抗惊厥药,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批准用于PDN加巴喷汀（ gabapentin ）: FDA批准用于PDN作用机制不明；耐受性好；有效性与三环类相似；剂量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡马西平（carbamazepine） :
15、阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放 镇痛作用迅速； 50-100mg BID，最大剂量 1200mg/d苯妥英钠（phenytoin） : 改善疼痛和感觉异常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；无RCT研究,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,DPN的疼痛症状治疗-其它止痛药,阿片类药物（opoids） : 辅助止痛，迅速易耐受 ，成瘾等曲马多（tramadol）、羟考酮（ Oxycodone）、吗啡
16、非甾体抗炎药（NSAIDs） : 辣椒素（capsaicin，外用）: 去除P物质极少全身不良事件pain reduction (40 % vs 27.8% placebo)口服药物不能耐受时的选择,DPN的疼痛症状治疗-其它止痛药,抗帕金森药物- 左旋多巴（levodopa ）alpha-受体激动剂-可乐定（clonidine ）己酮可可碱（pentoxifylline ）: 右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受体（弱）抗心律失常药:阻断钠通道，适用于切割痛或烧灼痛美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d利多卡因（ lidocaine）
17、,DPN的疼痛症状治疗-中医中药及非药物治疗,中药针灸经皮电刺激神经（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)调频电磁刺激神经治疗,PDN治疗指南,2010年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发布的神经痛药物治疗指南。2011年美国神经病学学会(AAN)发布的痛性糖尿病神经病变(PDN)治疗指南。2012年中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组、中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组痛性周围神经病的诊断和治疗共识。2013年中华医学会糖尿病学分会中国2型糖尿病防治指南。,PDN的治疗,PDN的治疗,静脉：丹红注射液、脉
18、络宁注射液、川芎嗪注射、血塞通注射液。中成药：木丹颗粒、血塞通等活血化瘀药。针灸按摩外用： 透骨草30g,桂枝18g，川椒30g，艾叶10g，木瓜30g，苏木50g，红花12g，赤芍30g，白芷12g，川芎15g，川乌10g，草乌10g，生麻黄10g。测量水温38-40时将双足浸入药液中15-20min，每日2次，每剂药可连用2-3日。,糖尿病周围神经病变中医治疗,疼痛的中医认识,黄帝内经关于痛证的论述，如举痛论论述了寒病、热痛、寒热互见的病机及五脏卒痛的临床表现。诸痛在肝：肝主疏泄。对气机的调节作用，敷布阳和之气于五脏六腑；对血液循环的调节， “木气冲和条达，不致遏郁，则血脉才能流畅”。气滞
19、致痛、瘀滞致痛。,疼痛的中医认识,神机失用：“神者，生之制也”，人身的知觉运动皆神机所发也，故灵枢周痹篇归纳为：“痛则神归元”。内经病机十九条有两条是述及到疼痛病机：1、“诸痛疡疮，皆属于心”，这里的疼痛虽然因火毒致病，但因为心主神明，火热所致疼痛皆定位在心；2、“诸病跗肿，疼酸惊骇”，魂为神之用，藏于肝，随神而往来，神机失司，疼痛乃作，可见肝魂、心神致痛之由，并且与脑神失用，密切相关。,疼痛的中医认识,以寒热之邪为主要致病动因。虽然“不通则痛”，但所以导致气血失和而不通，主要与寒热之邪及瘀滞有关，其中尤其是寒、热二邪。素问痹论云：“痛者，寒气多也，有寒故痛也”。举痛论亦云：“寒气人经而稽迟，
20、注而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”，可见寒邪致病尤为重要。如疼痛与痒、疮、惊骇等症兼见多与热邪火毒致痛有关。,疼痛的中医认识,久病入络叶天士：提出通络以辛味药物为主。他认为“经主气，络主血”、“初为气结在经，久则血伤入络”。以辛、香、润、温之品疏理气机，通和血脉是大法。辛味药辛香走窜,能行能散，无处不到，引经报使，行气通络。总结为辛香通络法、辛温通络法、虫蚁通络法。络虚者扶正通络，即“大凡络虚，通补最宜”。,疼痛的中医认识,叶天士：还常借藤类药物形如络脉之性，取象比类，发挥通脉络的作用，如鸡血藤、忍冬藤等。本草便读云：“凡藤类之属皆可通经入络。”,镇痛制方原则,疏气令调，
21、不忘调肝（l）初伤在气而致痛，大柴胡汤治胁痛、腹痛、胃脘痛；四逆散治胸痛等均是；（2）调整肝体用矛盾，勿忘酸甘化阴。如芍药甘草；（3）若气滞而致血瘀致痛，宜佐以活血，张锡纯活络效灵丹治疗气血凝滞所致各种疼痛即是其例。（4）入络则用“肝欲散，急食辛以散之，以辛补之”，叶天士辛味活血通络法即是其例，如辛香温通汤（肝病证治概要）。,镇痛制方原则,（5）善用虫类药入络，叶天士云：“无血者走气”使其作用于气分为主，通阳散结，使清阳之气疏通，药如全蝎、蜂房、僵蚕、蝉衣、地龙，蜈蚣、九香虫等：“有血者走血”，如蜣螂、水蛭等，活血祛瘀。,镇痛制方原则,通神为要。任继学云：“神机不伸治当通神气，调魂魄，然通神之法，又分行气通神、理气通神、活血透络通神、温阳益气通神，酸甘柔化通神等不同。”选用一些特异性药物于当用方中似乎通神、调神、清神、安神等效果更好，常用药物如龙齿、百合、青黛、茯神、金箔、建莲等。,镇痛制方原则,温寒清热，审因论治。“寒者温之，热者清之”，也有表象出现不寒不热，而表现以瘀滞为主的疼府，如邓铁涛的“五灵止痛散”（五灵脂、蒲黄、冰片）,Thank You !,
