1、病毒性肝炎Viral Hepatitis,莱芜市人民医院王继绪,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，无症状感染常见，部分病例出现黄疸，严重者甚至多器官功能衰竭。,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,肝炎的种类,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪-口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,一、病 原 学,五种主要肝炎病毒,（一）甲型肝炎病毒（HAV）,1981年
2、曾被归类为肠道病毒属72型1993年被归入微小RNA病毒（Picornavirus）科，嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），且是该属仅有的一个种HAV直径2732nm，无包膜，球形，内含单股线状RNA,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在,HAV电镜照片（无包膜，球形，20面体对称）,实心颗粒：成熟、完整的病毒颗粒空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸，无传染性,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统IgM型抗体仅存在于起病后36个月之内，是近期感染的标志IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志,（二）乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科
3、中正嗜肝DNA病毒属的一员,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒： 小球形颗粒：直径1525nm，数量最多 管形颗粒：直径22nm、长50230nm 大球形颗粒：直径42nm，量少，完整颗粒，有传染性,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,HBV三种颗粒（电镜，负染120000）,仅由HBsAg构成的空心颗粒，无核酸，无传染性,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒,HBV球型颗粒,HBV三种颗粒模式图,Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质 核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg， 是病毒复制的主体,HBV
4、基因组又称HBV DNA环状部分双股DNA 全长3182bp长的负链（L） 分 S、C、P、X区 重叠，高利用率短的正链（S） 长度可变（50%80%）,HBV基因组结构,HBV在肝细胞中的复制周期,HBV DNA复制过程,HBV基因组正股延长成环，共价闭合形成cccDNA合成比基因组长的前基因组RNA（虚线，3.5kb）逆转录（先合成负链）基因组DNA变成双股，再环化,HBV 分型,根据HBV全基因序列差异8% 或S区基因序列差异4%分为A-I 9个基因型 A型主要见于美国和北欧 B、C型主要在亚洲及远东地区 D型世界各地均有，主要在地中海地区 E型仅限于非洲，G、H、I型尚不明有流行病学意
5、义，治疗应答评估意义,开放读码框架（ORF）及编码蛋白,S区 前S1区：前S1蛋白（pre-S1） 阳性提示HBV存在和复制，慢性化 前S2区：前S2蛋白（pre-S2） 阳性提示HBV复制 S区：HBsAg：感染标志 属决定簇“a”亚型决定簇“d/y”和“w/r”C区 前C基因：HBeAg：阳性提示患者高感染低应答期 C基因：HBcAg：免疫原性强,开放读码框架（ORF）及编码蛋白,P区 最长，编码多种功能蛋白，参与HBV复制 DNA多聚酶：复制的主要酶体，有逆转录功能 RNA酶HX区 HBxAg：具反式激活作用，在HCC发生中起重要作用,HBV 基因组变异,原因：繁殖速度快，复制酶类缺乏校
6、对功能S基因HBsAg亚型改变或HBsAg阴性乙型肝炎aa145R变异株，影响乙肝疫苗的预防效果前C区启动子变异引起HBeAg阴性但复制活跃的乙肝（1896位常见）C区突变：可致HBeAg阴性/抗HBe阳性乙型肝炎P区突变：导致复制缺陷或复制水平的降低 YMDD变异导致核苷类药物治疗失败,急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,（三）丙型肝炎病毒（HCV）,曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒科（Flaviviridae）丙型肝炎病毒属,HCV在血液中浓度极
7、低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles, VLPs）HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒 包膜和表面突起 核心部分：33nm直径 核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组（9.4kb）,图 HCV示意图,HCV基因组,编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区P7蛋白区非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区5端非编码区（5NCR）3 端非编码区（ 3NCR）,HCV基因组结构图,编码区,编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白 C区结构基因编码核壳蛋白
8、 E1、E2区编码包膜糖蛋白 NS2-NS5区编码功能蛋白非结构蛋白,结构蛋白,非编码区,5NCR 是整个基因组中最为保守的区段 可作为HCV基因诊断的靶位点3NCR 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,准种 （quasispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。HCV为单股正链RNA病毒，其复制机制与此相同，在感染过程中也可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型：HCV分为16型 ，100多个亚型常见的共11亚型即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a
9、、6a。,2005年HCV基因型命名规则共识,HCV的抗原抗体及病毒标志物,HCV Ag与抗HCV血清中HCV Ag含量很低，检出率不高抗HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志抗HCV IgM在发病后即可检测到，一般持续13个月如果抗HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性HCV RNA感染和复制的直接标志，但其在血清中含量少，并随病程波动,（四）丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属（Deltavirus）的成员,HDV示意图及电镜图,HDV：球形，直径3537nm 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（
10、人类为HBsAg）,HDV是一种缺陷病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助,HDV基因组：单股环状闭合负链RNA，约1679bp抗-基因组股（antigenomic strand）：即反义股（antisense strand），为环状正股RNA，是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体含有多个ORF，仅抗-基因组股的ORF5编码HDV Ag，其他ORF的功能尚不清楚,HDV基因型,HDV存在3种基因型基因型：地理分布最为广泛，主要
11、源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋基因型：东亚地区基因型：南美北部我国HDV株属于基因型A亚型：以河南株为代表B亚型：以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA，X：G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染亦随之结束。同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和
12、机制有待深入研究。,（五）戊型肝炎病毒（HEV）,过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒,1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV,本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科 现属于风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科（Caliciviridae）的新成员,HEV电镜图（球状无包膜，呈晶格状排列）,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,单股正链RNA 全长7.27.6kb结构区非结构区至少两个基因型：缅甸株和墨西哥株,有3个部分重叠的ORFORF-1编码非结构蛋白ORF-2编码核壳蛋白ORF-3编码部分核壳蛋白,HEV三个部分
13、重叠的开放读码框,HEV抗原抗体及核酸,仅有一个抗原抗体系统HEV Ag：存在于肝细胞浆中，血液中检测不到抗HEV IgM：发病早期出现，3月内阴转，是近期感染标志抗HEV IgG：持续时间612月不等HEV RNA发病早期，粪便和血液中存在持续时间短，诊断意义不大,（六）庚型肝炎病毒（HGV）,HGV又称GBV-C，是1995年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。GBV-C/HGV为有包膜，单股正链RNA病毒，属黄病毒科，直径小于100nm。胃肠外途径传播。HGV在人群中感染率较高。但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，是否引起病毒性肝炎存
14、在较大争议。多数感染者无肝损害表现。,（七）输血传播病毒（TTV）,l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段（N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为TTV。,1997年OKamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。通过胃肠外途径传播（输血、注射、性接触、母婴传播、密切接触）。TTV是否为嗜肝病毒、是否有致肝脏病变性等，正在进一步研究之中。 多数感染者无肝损害表现。,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒病毒体呈球形，直径为3050nm类似环状单链DNA圆环病毒,（七）输血传播病毒（TTV）,TTV（重组）感染SF-21细胞病毒样颗粒
15、圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约3.8kb非编码区：1.2kb编码区：2.6kb含有两个ORFORF1编码衣壳结构蛋白ORF2编码非结构蛋白,TTV基因,TTV基因型,TTV分为6个基因型，即G1G6G1 、G2散见于世界各国，是世界范围的主要型株日本无G3型株，可能是地区特异性株现至少可分类出11种基因型,二、流行病学,（一）甲型肝炎,传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周传染性最强 传播途径粪-口途径是主要传播途径 输血后引起甲肝极为罕见,易感人群：普遍易感流行特征与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关水源、食物被污染可呈暴发流行，例如1988年上
16、海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起。,（二）乙型肝炎,传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程,传播途径母婴传播：主要为围产期传播和产后密切接触传播，也可发生宫内传播，在我国占40%50%。血液、体液传播：血液: 输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷 血液透析、器官移植体液: 性接触、密切生活接触，唾液、汗液、阴道分泌物、乳汁含有HBV,传播途径其他: 尚未得到证实破损的消化道、呼吸道黏膜虫媒传播途径,易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群HBsAg阳性者亲属（新生儿）医务人员需反复输血及血制品者（血友病）,流行特征世界
17、性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。,流行特征婴幼儿期感染多见：慢性化。但随着乙肝疫苗的推广5岁以下儿童的HBsAg 阳性率降至0.96% （我国HBsAg总阳性率为7.18%， 2005年流调数据）以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性 。,（三）丙型肝炎,传染源主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。传播途径输血及血制品传播注射途径传播密切生活接触传播性接触传播母婴传播：4%7%,易感人群凡未
18、感染过HCV者均易感。高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者、静脉药瘾者、多个性伴侣及同性恋等。流行特征呈全球分布，无明显地理界限。南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低。我国为高发区。,（四）丁型肝炎,传染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV及HBV携带者传播途径：类似乙型肝炎血液传播日常生活接触传播性接触传播母婴垂直传播,易感人群共同感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。 重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是已受HBV感染的人群。流行特征全球性分布。呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主。,（五）戊型肝炎
19、,传染源患者及隐性感染者。动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主。 传播途径粪-口传播：是主要的传播途径 。经胃肠道以外的传播途径。以输血或注射的方式传播的可能性较少尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群未受过HEV感染者普遍易感。成年人及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 。流行病学特征主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家。发达国家也有散发病例。有明显的季节性，多散发于雨季后。男性发病率高于女性。1981989年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。,（六）庚型肝炎,传染源：患者和隐性感染者传播途径：与HCV相似经血传播途径母婴传播途径日常密
20、切接触途径性接触传播途径,表 五种病毒性肝炎的流行特点,三、发病机制,（一）甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出免疫介导肝损NK细胞CD8+T细胞HAV感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关,杀伤肝细胞,（二）乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞） 细胞/体液免疫病毒清除CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒,慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子 感染HBV的年龄与慢性化感染的年龄越轻，慢性化的可能性越高 肝细
21、胞病变主要取决于免疫应答，而非HBV的直 接作用,乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起血清病样表现膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征结节性多动脉炎HBV与HCC关系密切 ，且多在肝硬化基础上发生HBV在肝细胞内与人体染色体整合，可启动癌基因,（三）丙型肝炎,急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染病毒直接的细胞毒作用免疫介导肝内以CD8+浸润为主HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现细胞凋亡：Fas大量表达,HCV感染的高慢性化率（50%85%）HCV高度变异性导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换，使得HCV能不断地逃避宿主的免疫清除作用；导致HCV缺陷颗粒的产生，吸收可能的中
22、和抗体，使得HCV复制（非缺陷）颗粒得以生存。HCV对肝外细胞的泛嗜性，造成反复感染HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，免疫耐受,年轻的丙型肝炎患者的慢性化率较低年轻女性慢性化率较低感染时年龄大者，肝硬化发生得更快HCV相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均为1%3%一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为1%7%与HBV不同，它不与肝细胞染色体整合。慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素,（四）丁型肝炎,CD8+T细胞攻击宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用HDV复制效率高，其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实,（五）戊型肝炎,HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全
23、弄清HEV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出细胞免疫反应细胞毒性T淋巴细胞（CTL）NK细胞,（六）重型肝炎,细胞免疫细胞毒性T淋巴细胞（CTL）Th细胞体液免疫早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物激活补体，产生“Arthus”反应肝细胞凋亡内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子,四、病理解剖,基本病变,肝细胞变性气球样变（ballooning degeneration）嗜酸性小体（eosinophilic body）嗜酸性变（acidophilic degeneration）肝细胞坏死单细胞坏死点状坏死（spotty necrosis）灶状坏死（focal n
24、ecrosis）碎屑状坏死（piecemeal necrosis，PN)桥接坏死（bridging necrosis，BN）融合坏死（confluent necrosis）,炎症细胞浸润淋巴细胞，以CD8+或CD4+的T细胞为主单核细胞，浆细胞和组织细胞。间质增生Kupffer细胞间叶细胞和纤维母细胞细胞外基质（ECM）纤维化肝细胞再生,（一）急性肝炎,肝细胞变性肝细胞肿胀、水样变性及气球样变（早期）嗜酸性变、凋亡小体形成（晚期）肝细胞坏死：散在的点、灶状坏死窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多汇管区呈轻至中度炎症反应黄疸型可有明显的肝细胞内胆汁淤积,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢
25、出。无界面炎症。图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、枯否细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎,（二）慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类汇管区-汇管区（P-P）BN汇管区-小叶中央区（P-C）BN中央-中央（C-C）BN纤维化分为14期（S14）,汇管区静脉分支,慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）,胆管,肝纤维化,无肝硬化时的纤维间隔,汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细
26、胞扩展并包绕）,表 慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎：G12，S02中度慢性肝炎：G3，S13重度慢性肝炎：G4，S24,（三）重型肝炎（肝衰竭）,急性重型肝炎一次性大块坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死坏死面积2/3以上存活肝细胞的重度变性,（三）重型肝炎（肝衰竭）,亚急性重型肝炎肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。小胆管增生和淤胆。慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑
27、状坏死。,急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成V-P间的桥联坏死2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2,亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）,慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）,（四）肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻,肝硬化结节,五、病理生理,（一）黄疸,以肝细胞性黄疸为主肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞
28、压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。,（二）肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其他毒性物质的潴积 氨基酸比例失调假性神经递质假说 -氨基丁酸（GABA） 常见诱因上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。,（三）出血,肝脏合成凝血因子减少脾功能亢进致血小板减少骨髓造血系统受到抑制DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂,（四）肝肾综合征,功能性肾衰肾血管痉挛肾内血液分流有效血容量下降诱因有消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染
29、、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等,（五）肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化基础上出现的肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变。主要表现为呼吸困难和发绀。原因：肺内毛细管扩张，动静脉分流，A-Q比失调，影响气体交换功能。特点：无任何相关的心肺疾病时，出现口唇和指尖紫绀、杵状指，活动后呼吸困难。站立时加重（血流集中在下肺，加重A/Q失调）。,（六）腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多,（七）继发感染,机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微
30、生态失调,六、临床表现,各型肝炎潜伏期,潜伏期,（一）急性肝炎,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月黄疸前期（平均57d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高。黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高。 恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常。,皮肤黄染,巩膜黄染,浓茶样尿,急性无黄疸型肝炎起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。,各型急性肝炎特点,甲、戊型常有发热，戊型易淤胆。晚期
31、妊娠妇女、老年患者感染戊肝病情较重，病死率高。乙型部分有血清病样症状，成人感染大部分完全恢复。丙型病情轻，表现隐匿，多为无黄疸型。丁型表现为Co-infection 、Superinfection，双峰型ALT升高，加重病情。甲、戊型不转为慢性，成年急性乙型肝炎约10%转慢性，丙型超过50%，丁型约70%转为慢性。,（二）慢性肝炎,常见于乙、丙、丁型肝炎 轻度慢性肝炎 病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间,（二）慢性肝炎,重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能
32、持续异常。具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,肝掌,（三）重型肝炎（肝衰竭）,占0.2%0.5%，病死率高。病因及诱因复杂: 重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。,（三）重型肝炎（肝衰竭）,表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状;明显出血现象，凝血酶原时间显著延长，PTA40;黄疸进行性加深，TB上升 17.1mol/（Ld）;可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小;胆酶分离，血氨升高。,急性重型肝炎（急性肝衰竭，acute liver failure, A
33、LF）： 又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis）特征：发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。,根据病理组织学特征和病情发展速度，重型肝炎（肝衰竭）可分为四类：,亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭，subacute liver failure, SALF）：又称亚急性肝坏死。 起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。 脑病型：首先出现度以上肝性脑病者； 腹水型：首先出现腹水及相关症候者。,亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭，subacute liver failure, SALF）：又称亚急性肝坏死。 晚期可有难治性并发
34、症：脑水肿，消化道大出血，严重感染, 电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。 白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。 本型病程较长，常超过3周至数月。 容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,慢加急性（亚急性）重型肝炎慢加急性（亚急性）肝衰竭， acute-on-chronic liver failure, ACLF：是在慢性肝病基础上出现的急性或亚急性肝功能失代偿。 慢性重型肝炎（慢性肝衰竭，chronic liver failure, CLF）是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝
35、衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭分为早期、中期和晚期。早期： 极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状； 黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L）； 有出血倾向，30PTA40； 未出现肝性脑病或明显腹水。,中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者： 出现度以下肝性脑病和/或明显腹水； 出血倾向明显（出血点或瘀斑）， 且20PTA30。,晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；出现度以上肝性脑病；有严重出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA20。
36、,118,周,（四）淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT，AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60。 应与肝外梗阻性黄疸鉴别。,（五）肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。,根据肝组织病理及临床
37、表现分为两型,代偿性肝硬化早期肝硬化，属Child-Pugh A级无明显肝功能衰竭表现可有门脉高压症，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血,根据肝组织病理及临床表现分为两型,失代偿性肝硬化中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35mol/L，PTA60%有腹水、肝性脑病及上消化道出血,（六）特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎多为隐性感染。急性肝炎以甲肝多见，有表现者多为黄疸型，消化道、呼吸道症状明显，早期易误诊。感染HBV后易成为HBsAg携带者。小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,老年病毒性肝炎急性病毒性肝炎
38、以戊型肝炎较多见。 黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。淤胆型较多见，合并症较多。重型肝炎比例高，病死率较高。,妊娠合并肝炎病情较重，尤其以妊娠后期为严重。消化道症状较明显，产后大出血多见。较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。妊娠合并戊肝时病死率可高达30%以上。,瘀斑（手）,瘀点（腹部）,脐疝,腹壁静脉曲张,脐疝,七、实验室检查,（一）肝功能检查,血清酶测定 ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。-GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可
39、显著升高。CHE：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,胆红素测定黄疸型肝炎患者血清胆红素升高重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关血清蛋白测定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降血清球蛋白浓度上升白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置,PT测定：PTA40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。INR（International Normalized Ratio）：是根据PT与ISI（国际敏感度指数）的比值计算而得出。健康成年人INR大约为1.0，INR值越大表示凝血功能越差。血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。A
40、FP：HCC，活动性肝炎、肝硬化时升高。血糖、胆固醇：在重型肝炎时下降明显。,肝纤维化指标,HA：敏感性较高。PC-：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。-C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。总体而言，有一定参考价值，但缺乏特异性。,（二）肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎抗HAV IgM：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提示存在HAV现症感染。抗HAV IgG：保护性抗体，阳性提示既往感染。,乙型肝炎,HBsAg与抗HBs HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因
41、突变株存在。抗HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗HBs阴性说明对HBV易感。HBV感染后可出现HBsAg和抗HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗HBs仍未产生。,HBeAg与抗HBe HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。抗HBe持续阳性HBV复制处于低水平，HBV DNA和宿主DNA整合。前C区基因变异，不能形成HBeAg。,乙型肝炎,HBcAg与抗HBc HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。抗HBc IgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度
42、应注意假阳性。仅抗HBc IgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,乙型肝炎,HBV DNA病毒复制和传染性的直接指标。定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,乙型肝炎,肝细胞细胞质内大量HBsAg （HBsAg免疫组化染色400）,肝细胞核内大量HBcAg （HBcAg 免疫组化染色400 ）,组织中HBV标志物检测肝组织中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。,丙型肝炎抗HCV是存在HCV感染的标志。抗HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。抗HCV IgG可长期存在，诊断HCV感染。HCV RNA：HCV感
43、染后12周即可从血中检出，治愈后则很快消失。,丁型肝炎,HDAg和抗HDVHDAg、抗HDV IgM阳性有助于早期诊断。持续高滴度的抗HDV IgG是识别慢性丁型肝炎的主要血清学标志。HBV和HDV同时感染时，抗HBc IgM和抗HDV同时阳性。重叠感染HBV和HDV时，抗HBc IgM阴性，抗HDV阳性。HDV RNA：阳性是HDV复制的直接证据。,戊型肝炎抗HEV IgM和抗HEV IgG均可作为近期感染HEV的标志。用RT-PCR法检测粪便中的HEV RNA已获得成功，但尚未作为常规。,表 肝炎病毒标记物,（三）肝活体组织检查,急性肝炎以炎症、变性、坏死为主。慢性肝炎除了炎症、坏死外，有
44、不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。肝活检检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后。同时可进行原位杂交和原位PCR确定病原及病毒复制状态。,（四）其他实验室检查,血常规检查急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。尿常规检查尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸以后者为主。深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。,超声检查、CT/MRI动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄探测有无腹水、有无肝硬化显示肝门部及后腹
45、膜淋巴结是否肿大瞬时弹性波测定（Fibroscan）用弹性波测定肝脏硬度，对于肝脏纤维化分期有一定意义,八、并 发 症,（一）急性肝炎,胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。HBV或HCV相关性肾炎。急性丙肝则常有自身免疫性损害。,（二）慢性肝炎,消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。内分泌系统：糖尿病等。血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。皮肤：过敏性紫癜等。肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。,（三）重型肝
46、炎,肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征。出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。继发感染菌血症、肺炎、腹膜炎等。感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,其他电解质紊乱和酸碱平衡失调急性呼吸窘迫综合征低血糖心血管和血流动力学异常脑水肿多器官功能衰竭,（四）淤胆型肝炎,脂溶性维生素缺乏症胆汁性肝硬化,九、诊 断,（一）流行病学资料,食物或水型流行暴发，儿童发病多见，以及秋、冬季节高峰，皆有利于甲型肝炎的诊断。中年以上的急性肝炎患者，应考虑戊型肝炎的可
47、能。有乙型肝炎家族史及有与乙型肝炎患者或HBsAg携带者密切接触史，有利于乙型肝炎的诊断。对有输血制品病史的患者，应考虑丙型肝炎的可能。,（二）临床诊断,急性肝炎起病急，有畏寒、发热、纳差、恶心、呕吐等急性感染症状，血清ALT显著升高，而无过去肝炎病史者应首先考虑甲型或戊型肝炎的诊断。黄疸型肝炎可有黄疸前期、黄疸期、恢复期三期经过。病程不超过6个月。,慢性肝炎急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带者，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可作出相应诊断。分为轻、中、重三度。,B超检查结果可供慢性肝炎诊断的参考轻度：B超检查肝脾无明显异常改变中度：肝内回声增粗，肝脏和/或脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽重度：肝内回声明显增粗，分布不均匀；肝表面欠光滑，边缘变钝；肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲；门静脉和脾静脉内径增宽；脾脏肿大；胆囊有时可见“双层征”,
