1、糖尿病治疗的新靶点 -SGLT-2抑制剂,安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江,糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT-2对肾的影响,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.,高血糖,糖尿病病理生理机制八重奏,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运
2、体(SGLT) 负责肾脏的重吸收,SGLT110%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10% 的葡萄糖是从S3段重吸收,高达90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环,SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.8
3、8mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,*p0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.,肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小
4、管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. published online 2013 July 26.,* P0.001,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值,糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高,2型糖尿病患者,健康对照组,基线 达格列净,基线 达格列净,TmG:
5、最大重吸收率,Cherney Circulation 2014,基线,肾小球滤过率,SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过,2型糖尿病肾功能正常组,2型糖尿病肾高滤过组,依帕列净,研究设计,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,安慰剂,达格列净,达格列净,数值,数值,数值,基线24周变化52周变化102周变化,基线2
6、4周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g）,体重,基线6周变化52周变化102周变化,疗效和肾脏参数自基线的变化,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,蛋白尿转归分析,12,26,36,44,52,基线 (mL/min/1.73 m2),64,78,88,104,平均变化(mL/min/1.73 m2),2.0,88.6,90.1,93.5,4,3.8
7、,6.2,60,65,70,90,75,80,85,平均 eGFR (mL/min/1.73 m2),0,时点(周),95,100,Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet 2013;382(9896):94150. Adapted from Cefalu et al, Poster presented at ADA 2013.,SGLT2 抑制剂 + 二甲双胍 或 磺脲类降糖药 +二甲双胍治疗104 周对 eGFR影响,格列美脲,SGLT2抑制:对肾脏功能的长期影响,肾脏在血糖调节中起重要的作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下
8、，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态；SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用,小 结,达格列净疗效与安全,达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究，纳入超过11000例患者,单药治疗,联合口服药,联合胰岛素,活性对照研究,超重/ 肥胖,心血管疾病,达格列净研发项目总览,92-012JapanOpen LabelN=728,009 Add-on to InsulinN=75,045 Insulin Se
9、nsitivityN=44,035 Renal FunctionN=75,054 China MonoTxN=393,92-006 Japan MonoTxN=261,008MonoTxN=389,018Pts with CVD+HTNN=922,019Pts with CVDN=965,013 MonoTxN=558,032Low doseN=282,014Add-on to MetforminN=546,90-005Add-on to SUN=596,030Add-on to TZDN=420,010Add-on to DPP4iN=451,90-006 Add-on to Insulin
10、N=807,92-005Japan MonoTxN=279,降糖疗效,机制研究,2b期/剂量研究,相关合并症,区域研究,073 HTNACEi/ARB N=944,077 HTNACEi/ARB+addl anti-HTN N=582,034Dapa 10mg Init Comb with Metand vs MetN=638,021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598,004Add-on to Met vs SU N=814,肾功能不全,029 Moderate Renal ImpairmentN=252,90-012DXA / Body CompositionN
11、=182,高血压,达格列净 10mg 疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg,-1.45,-1.44,* 非劣效范围为0.35%. Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),R: CSR-034 final,达格列净 10mg vs 二甲双胍缓释剂-0.01 (-0.22, 0.20)*,Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究, -034,HbA1c 95% CI,达格列净联合二甲双胍优于两药单用,Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究, -034,-1.98,-
12、1.45,-1.44,联合用药 与 单药比较,HbA1c at Week 24 vs Metformin,*显著优于单药研究 Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),R: CSR-034 final,52周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低,二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004,# 用回归方程统计校正患者百分比* 按分级检验法则统计显著性,p0.0001*,校正的患者百分比1次低血糖事件#,剂量调整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,-0.52,
13、-0.52,差值 0.00 (95% CI 0.11 to 0.11),百分比 95% CI,Source: CSR-004, Table 20; Table 24,* 非劣效范围为0.35%. Dapa：达格列净 MET：二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),*按分级检验法则统计显著性.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),52周减重疗效，达格列净优于格列吡嗪,-3.2 kg,+ 1.4 kg,剂量调整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,p0.0001*,校正患者百分比减重5% #,4.6 kg
14、*,Source: CSR-004, Table 11.2.4.2, Table 23; Table 25,Body Weight Reduction at Week 52 vs. Glipizide,二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004,# 用回归方程统计校正患者百分比* 按分级检验法则统计显著性,24周各项研究均观察到HbA1c显著降低,* 与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF).,降糖疗效, 3期安慰剂对照研究,Study 032 from Table S.5.26;,*,*,*,*,*,*,*,*,*,
15、*,*,*,HbA1c Reduction at Week 24,Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24,CSR-032 Table S.5.26,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Body Weight Reduction at Week 24,24周各项研究均观察到体重显著降低,降糖疗效, 3期安慰剂对照研究,* 与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF).,DXA = 双能X线吸收仪采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(
16、LOCF).,ST AZ 012 Table 18, Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and 11.2.5.3SCE Table 6,Pbo + METN=79,Dapa 10mg+ METN=82,kg, 非脂肪组织和脂肪组织(kg)24周时DXA检测结果 (SE),基线体重: 91.5 kg,-0.9,-3.0,-2.1 kg*,DXA 体质组分研究, 90-012,*,* 按Hochberg法统计，与安慰剂比较有统计学差异(p0.001),* 与安慰剂比较，有统计学差异 (p0.0001),脂肪,非脂肪,Source: CSR-012 Ta
17、ble 18, Table 14,Body Weight and Body Fat Mass Reduction at Week 24,体重减轻主要源于体脂减少,12周时收缩压显著下降,Source Topline 73/77.pptx Slide 35/41; Table 7.2.1-1,校正平均 收缩压 (mmHg) 95% CI,糖尿病合并高血压患者研究, -073 and -077,* P值显著,PlaceboN=224,073研究,077研究,Dapa 10mg N=225,Placebo N=311,Dapa 10mgN=302,Systolic Blood Pressure Re
18、duction at Week 12,Significant Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,校正平均 收缩压 (mmHg) 95% CI,达格列净治疗2年尿糖排出稳定,重复测量混合模型分析.,BL,N# 为在安全性研究组中，无缺失基线数值和t周数值的受试者人数。211周时的随访仅对LT2完成者治疗后随访包括所有随访患者的数据，无论中断或完成治疗来源: /gbs/prod/clin/programs/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23APR2013:12:09:38,
19、6,达格列净 + 二甲双胍,格列吡嗪 + 二甲双胍,二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004,在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：208周 HbA1c变化,降HbA1c 持久性，达格列净优于格列吡嗪。与格列吡嗪相比，52-208周HbA1c的升幅较少, 在208周时两组间差异显著,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.,*数据经过基线值校正95% CI 重复测量混合模型检测,52周时在达格列净组观察到的减重效果可持续至208周, 然而同期观察到的格列吡嗪组体重增加值也稳定至208周。,Del Prato S,
20、 et al. ADA 2013; poster 62-LB.,*数据经过基线值校正95% CI 重复测量混合模型检测,在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：208周 体重变化,Bailey, et al. BMC Med. 2013;11:43.,达格列净联合二甲双胍治疗降HbA1c稳定,达格列净联合二甲双胍治疗：102周HbA1c变化*,达格列净联合胰岛素治疗2年间胰岛素使用剂量保持稳定,Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1,联合胰岛素, 90-006,Difference vs comparator-19.2 ( -25.
21、5, -12.9),Repeated measures mixed model analysis, including data after insulin up-titration.,Baseline Insulin dose 77 IU/day,所有2b期与3期研究汇总 21 项研究为期 12208 周达格列净 (所有剂量) N=5936 对照 N=3403,安慰剂对照研究汇总 (短期，ST)13 项研究为期 1224 周达格列净 (10mg) N=2360 安慰剂 N=2295,安慰剂对照研究汇总(短期 + 长期, ST+LT)9 项研究为期48104 周达格列净 (10mg) N=20
22、26 Placebo N=1956,安全性数据汇总分析策略,Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6,广泛的研究汇总，用于罕见事件的监测,强有力的汇总研究，有助于全面了解安全性和耐受性,确认长期安全性,30MU,30MU,不良事件总结,Source: 30MU Tables 12, 16,30MU,安慰剂对照汇总研究, ST,所有2b/3期汇总研究, ST + LT,Data verified12 Nov 2013,最常见不良反应,Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc,任一治疗组至少2%,Data Veri
23、fied12Nov2013,30MU,致低血糖的可能性低,* Placebo-controlled Pool * Adjusted percent using modified logistic regression analysis,Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1,ST 30MU,Data verified29 Oct 2013,尿路和生殖感染*,Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42,30MU,* 基于预先确定的推荐术语列表,Data veri
24、fied29 Oct 2013,安慰剂对照研究汇总, ST,所有2b/3期研究汇总, ST + LT,36,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,达格列净10mg尿路感染发生率与安慰剂相当女性及反复尿路感染患者发生率较高,37,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,尿路感染多发生于第一年，第二年未见复发90%的尿路感染一个标准疗程即治愈,汇总达格列净上市前的12项2/3期临床试验中，3152例达格列净受试者共临床诊断174例尿路感染，其中136例有尿感治疗记录。在这1
25、36例患者中，123例尿感仅一个标准治疗疗程即可治愈，占90%。同时发现，尿感都发生在第一年，第二年复发很少。,38,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,尿糖排泄与剂量相关，尿路感染不呈剂量依赖性,实验室结果,以下方面未发现具有临床意义的平均值变化电解质(钠, 钾, 氯, 碳酸氢盐)钙, 镁, 磷, PTH高血钾发生率与安慰剂类似 (无论肾功能, ACEi/ARB,或保钾利尿药)血清尿酸自基线平均降低10%红细胞容积自基线平均增加2.3%,安慰剂对照研究汇总, ST 30MU,Source: 30MU, Appendix 170
26、; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073,安慰剂对照研究汇总, ST 30MU,24周时的脂质百分比变化,第一次无特定部位恶性肿瘤发生的时间,Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303,数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。,Data verified29 Oct 2013,2b 和3期研究汇总, ST + LT 30MU,根据肿瘤类型分类的恶性肿瘤,任一肿瘤类型无统计学意义,对照更佳,达格列净更佳,数据未包括在93-005研究中
27、的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含该病例数据。,2b/3期研究汇总, ST + LT 30MU,QC OK1 Nov 2013,达格列净无致癌性,临床前毒理学数据未显示癌症信号无遗传毒性为期2年的研究未观察到达格列净相关的肿瘤发生 肿瘤或癌前病变的发生率未增加 未缩短肿瘤潜伏期和膀胱癌之间无机制上的联系SGLT2在膀胱中无表达在下述情况中糖尿不伴有肿瘤或癌前病变:动物致癌模型 SGLT-/- 小鼠发生糖尿而无肿瘤发生 已经批准上市的 SGLT2 抑制剂,膀胱癌病例,Source: 30MSU Table 26,*该病例进入研究前
28、即发生血尿.*该病例在93-005 研究中确诊，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成,达格列净病例,对照病例,诊断时间,血尿6个月前已出现,所有乳腺癌病例确诊都在用药后一年内,Source: rgaetmbreastlt235a042.csv,All Phase 2b and 3 Pool, All Cases as of May 2011,Female only,52周,不加速肿瘤生长,达格列净不刺激人类膀胱癌生长在体外细胞增殖模型以及体内异种移植模型中，检测了多个膀胱移行细胞癌株葡萄糖不刺激人类膀胱癌细胞生长在体外检测了多个人类膀胱移行细胞癌株葡萄糖浓度在 2550mM时 (低于患者尿液中
29、观察到的浓度） 会抑制细胞生长,确定CV终点,30MU,对照更佳,达格列净更佳,FDA 通过批准的95% CI上限标准,Cox 百分比风险模型,QC OK - Frank3 Dec 2013,终点组成,2b和3期研究汇总, ST + LT 30MU,研究分层。纳入分析的研究至少有一次可明确判定的心血管事件发生。,QC OK1 Nov 2013,Source: ADCOM CV22to24.doc,QC OK - Frank3 Dec 2013,Cox 百分比风险模型,SGLT2 抑制剂治疗: 2型糖尿病患者临床获益,1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 Epub ahead of print.,持久降糖潜在的预防微血管并发症1减少糖毒性2,胰岛素非依赖性机制3所有疾病阶段发挥疗效与其他种类降糖药物联合可能2与胰岛素和胰岛素促泌剂量联合作用稳定2,多余热量排出2,3持久减重2减轻其他降糖药物引起的体重增加2,渗透性利尿起始减重效果2降压2,SGLT2,Thank you！,
