1、围术期急性镇痛理念转变与临床实践,王天龙首都医科大学宣武医院E-mail: w_,基于ERAS的围术期急性镇痛方案设计原则, 有效的术后镇痛效果 运动痛评估静息痛评估 镇痛相关不良反应发生率最低 镇痛方案设计促进术后快速康复（ERAS） 应重视术前疼痛控制 老年骨折患者,多模式镇痛方案设计应考虑以下疼痛构成, 外科切口痛控制 内脏痛控制 炎性痛控制, 外科切口痛+炎性痛控制 外科切口痛+内脏痛控制 外科切口痛+内脏痛+炎性痛控制,不同镇痛药物或镇痛方法组合实现术后疼痛的控制手术类型，创伤程度，术后快速康复需求，患者特征加以设计,外科切口痛的控制, 基于腔镜的微创外科手术 局麻药物浸润镇痛 成人
2、0.5%1%罗哌卡因23 ml/每个入口；儿童0.2%罗哌卡因23ml/每个入口 外科创伤应激下，血液中糖蛋白水平显著上升，可与局麻药物结合降低局麻药物毒性反应 神经外科开颅手术 局麻药物浸润-0.2%1%罗哌卡因1020ml 开胸、开腹、四肢手术 开胸手术：PCEA，连续椎旁神经阻滞镇痛，局麻药肋间神经阻滞，连续皮下局麻药浸润镇痛，PCIA 开腹手术：PCEA，TAP，连续皮下局麻药物浸润镇痛，单次局麻药物浸润镇痛（疝修补术），PCIA 四肢手术：关节置换-病人自控连续外周神经阻滞镇痛，病人自控连续髂筋膜阻滞镇痛（髋关节置换），PCIA 非关节手术-局麻药物浸润镇痛，0.2-1%罗哌卡因10
3、20ml，PCIA,基于激动受体的阿片类药物镇痛潜在的临床顾虑,阿片受体主要类型及效应,徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.,9,Wheeler, M, et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80,阿片类药物PCA泵给药,阿片类药物硬膜外给药,呼吸系统(呼吸抑制后果最严重 ),瘙痒症,中枢神经系统(常见过度嗜睡),尿潴留,不良事件发生率(%),胃肠道(恶心呕吐最常见),阿片类药物静注/肌注,围术期单独应用阿片类药物 引发各系统不良反应,恶心呕吐是阿片类药物最常见胃肠道不良反应，影响患者术后康复,10,阿片类药物是引起术后肠梗阻的因素之一,与合用硬膜外麻醉相比
4、，单用阿片类进行麻醉镇痛延长术后肠梗阻恢复时间,合用硬膜外镇痛,单用阿片类,肠梗阻时间,Holte K, Kehlet H. Postpperative ileus: preventable event. Br J Surg 2000;87:1480,阿片类引起的呼吸抑制可以致命,各种给药方式均可以引起呼吸抑制很多呼吸抑制不良反应甚至在护士巡视后1小时之内出现严重的呼吸抑制可以致命,12,阿片类,Lee et al. Anesthesiology 2015;122,有没有更优越的受体激动型阿片类药物？,Clin J Pain 2016;32:87-93,胸内、腹内手术内脏痛控制应该成为术后急性
5、镇痛方案的必要考虑,腹腔镜胆囊切除手术术后内脏痛十分普遍,LC研究结果,1、各组间年龄、身高、体重、性别以及BMI的比较,四组患者年龄、体重、身高、体重指数（BMI）均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P0.05，差异无统计学意义。,2、麻醉及手术时间,四组患者麻醉及手术时间均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P0.05，差异无统计学意义。,3、术后VAS评分（静息状态）,四组患者术后各时间点VAS均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P值。,3、术后VAS评分（运动状态）, 患者术后24h内恶心、呕吐情况（n=30),四组患者术
6、后恶心、呕吐及补充应用药物人数均用人数（百分比）表示。各组恶心、呕吐人数；托烷司琼补救人数的分布差异没有统计学意义。, 患者术后补充应用镇痛药物情况,四组患者术后镇痛药物补救人数均用人数（百分比）表示。各组术后镇痛药物救人数的分布差异没有统计学意义。, 患者术后疼痛部位,术后疼痛的主要部位为内脏痛，其次为腹部切口痛。各种镇痛干预措施并未能显著消除内脏痛和切口痛的比例。,羟考酮是、受体激动剂，对内脏痛效果更好,羟考酮是、受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应 由于其受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更好的镇痛效果,徐建国. 疼痛药
7、物治疗学. 2007:119.,31,腹腔镜下胆囊切除术早期术后镇痛：羟考酮 vs. 芬太尼,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,研究设计,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,羟考酮组总体疼痛程度显著低于芬太尼组,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛,研究结果：羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PAC
8、U时的总体疼痛程度，显著低于芬太尼组,羟考酮组深腹痛程度显著低于芬太尼组,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛,研究结果：羟考酮组在PACU 入室时，入室后30 分钟、60 分钟、90 分钟和离开PACU 时的深腹痛程度，显著低于芬太尼组,羟考酮组不良反应发生情况与芬太尼组无显著性差异,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异,两组均未发生过度镇静,研
9、究结论,当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1时，羟考酮组在LC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,内脏痛形成机制与镇痛方法选择,手术创伤引起的疼痛信号传导可致胃肠道张力下降,动物实验表明，进行切皮及开腹的过程中，胃底的平滑肌张力下降这一过程可能与疼痛信号传入脊髓，引起脊髓反射，增加交感神经对胃肠道的抑制信号传入有关,39,Boeckxstaens, GE, et al: Neurogastroenterol Motil. 1999;11:467-74.Bauer, AJ,
10、 Boeckxstaens, GE, : Neurogastroenterol Motil. 2004 ;16(suppl 2):54-60张群 等：中华普通外科杂志.2011,26:174-175,切皮,开腹,对小肠的操作及盲肠切除,*硝普钠（参比）,*硝普钠（参比）,血压mmHg,胃底压力mmHg,*：硝普钠50ug/kg使胃底完全松弛,内脏痛的病因，特征与治疗靶的选择,羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究,(、双受体激动剂 vs. 受体激动剂),Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,人体疼痛模型试验研究结果证实，羟考酮在内脏痛方面显示了较吗啡更显
11、著的镇痛效果,43,羟考酮注射液药代动力学研究,44,羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时,AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积； Cmax：峰浓度； tmax：达峰时间；t1/2z ：终末期半衰期,45,羟考酮不同给药方式的药代动力学参数合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险,羟考酮起效迅速，与芬太尼相当,哌替啶 (i.m.) 2,吗啡 (i.v.) 3,芬太尼 (i.v.) 4,羟考酮 (i.v.) 4,1. 耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031.2. Soroor
12、i ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.,10,5,2-3,2-3,0,5,25,20,15,10,起效时间(分钟),i.m.：肌注； i.v.：静注,46,地佐辛 (i.v.) 1,15-30,羟考酮容易透过血脑屏障，发挥中枢性镇痛效应,蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后迅速起效
13、(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。经硬膜外给药镇痛脑脊液羟考酮浓度高于经静脉给药,随机、双盲、平行组研究24例女性，年龄26-64岁，择期妇科手术术后镇痛：静注羟考酮(0.1mg/kg)、硬膜外安慰剂(IV组)硬膜外羟考酮(0.1mg/kg)、静注安慰剂(EPI组) 指标峰浓度C(max)，镇痛效果,Br J Anaesth. 2014;112(1):133-40.,IV组，血浆浓度,IV组，CSF浓度,EPI组，血浆浓度,EPI组，CSF浓度,Br J Anaesth. 2014;112(1):133-40.,涉及内脏手术的
14、患者内脏痛控制应成为急性术后镇痛的必要考虑具有 kappa受体激动作用的镇痛药物应纳入此类手术的镇痛方案,外科炎症导致的炎性痛是中枢神经系统敏化的病因,阿片类药物无抗炎作用,临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体，即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用1,由阿片类药物作用机制可知其不具有直接的抗炎作用,Shorten, G等著，邓小明等译. 术后疼痛管理：循证实践指导. 北京大学医学出版社. 2008. P129,炎症因子在术后72小时持续存在,54,操作前,一项临床研究共纳入45名男性手术患者及18名健康男性对照，旨在研究手术后及败血症时的炎症因子变化。其中在20名行
15、择期结肠癌手术的患者中炎性因子的变化如图。,结直肠癌根治术后炎症因子(ng/L),结直肠癌根治术后72h内炎症因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-)持续存在,Chachkhiani I, et al. Physiol Res. 2005;54:279-285,Hay CH,et al.Neuroscience. 1997 Jun;78(3):843-50.,未处理,假手术处理,弗氏完全佐剂,未处理,假手术处理,弗氏完全佐剂,FCA注射后时间,FCA注射后时间,COX-1 mRNA: 微管蛋白mRNA,COX-2 mRNA: 微管蛋白mRNA,一项在大鼠进行的研究，建立大鼠足底注射弗氏
16、完全佐剂(FCA)诱导外周急性炎症模型，研究脊髓内COX-2表达和COX-1的表达水平变化的情况。,大鼠足底注射弗氏完全佐剂(FCA)诱导外周急性炎症模型，可见注射后脊髓内COX-1表达与基础水平相比无明显变化，而COX-2的表达显著增加,*,*p0.05弗氏完全佐剂vs.未处理和假手术处理组,外周炎症诱导脊髓COX-2表达,55,即使完全阻断外周神经传入亦不能完全阻断中枢神经系统的COX-2的表达以及PGE的产生。即疼痛信号传入的阻断不能完全阻止中枢敏化,大鼠足底注射弗氏完全佐剂造成外周炎症疼痛模型。将模型侧的坐骨神经完全阻断，可见大鼠腰段脊髓仍可以表达COX-2（a），脑脊液中仍可以检出P
17、GE2（b）,传入神经阻滞不能阻断COX-2在中枢的表达,动物实验表明，敲除中枢神经元cox-2基因，外周炎症不能诱导脊髓神经原COX-2表达结果是敲除基因的大鼠痛阈明显升高,COX-2在中枢的表达与中枢敏化有密切的关系,Vardeh, D, et al: J. Clin. Invest. 2009, 119:287-294,抑制COX-1不具有抗炎镇痛功效,58,正常,+角叉菜胶（引发炎症反应）,选择性COX-1抑制剂,选择性COX-2抑制剂,足趾容积测量(ml),*大鼠Footpad 模型+角叉菜胶,安慰剂,Smith CJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A
18、. 1998 Oct 27;95(22):13313-8,外周组织,CNS,炎症,IL-6IL-1,IL-1,PGE2,脊髓丘脑束,VR1,Na+通道,Glu,SP,(+),+,+,+,甘氨酸,-,x,COX-2,PGE2,COX-2,外周敏化和中枢敏化均参与了术后疼痛的过程预防性镇痛的目标是减轻或消除围术期有害刺激造成的敏化,CNS，中枢神经系统；IL-6，白细胞介素-6；IL-1，白细胞介素1；COX-2，环氧合酶2；PGE2，前列腺素E2；VR1，辣椒素受体；Glu，谷氨酸；SP，感觉神经肽P物质,1. Woolf CJ, Salter MW. Science. 2000 Jun 9;2
19、88(5472)1765-9. 2. Ek M, et al. Nature. 2001 Mar 22;410(6827):430-1. 3. 唐帅; 黄宇光.协和医学杂志 .2014;5(01): 106-109. 4. Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-84. 5. Harvey RJ, et al. Science. 2004 May 7;304(5672):884-7. 6. Yaksh TL, et al. J Neurosci. 2001 Aug 15;21(16):5847-53.
20、7. Buvanendran A, et al. Anesthesiology. 2006 Mar;104(3):403-10,COX-2参与外周敏化和中枢敏化，引起痛觉超敏,疼痛强度,10 8 6 4 2 0,刺激强度,损伤,Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-84,手术创伤引起痛觉超敏，导致患者对疼痛感受性增强,60,Chu LF,et al.Clin J Pain. 2008 Jul-Aug;24(6):479-96,选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠快速透过血脑屏障，可调节阿片诱导的痛觉超敏(
21、OIH),61,改,只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案应考虑使用局麻药进行中枢局域阻滞除有禁忌，患者应持续应用选择性COX-2抑制剂(COXIB)、非甾体抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚治疗采用的给药方案应既能获得最优的效果，又能降低不良事件的风险药物的剂量、途径及治疗时间应当个体化,2012年美国麻醉学会急性疼痛管理指南推荐多模式镇痛,62,2012年美国ASA指南最新建议：应尽可能使用多模式镇痛方案,Anesthesiology. 2012 Feb;116(2):248-73,帕瑞昔布可快速透过血脑屏障,63,静脉单次注射帕瑞昔布40mg后，15min后在脑脊液中检测到其活性成分伐地昔
22、布,Mehta V, et al. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):430-5.,一项纳入37例受试者接受单剂量静脉帕瑞昔布40mg的药代动力学研究，研究帕瑞昔布的活性产物伐地昔布在脑脊液和血浆中的药物浓度变化情况,时间(min),脑脊液伐地昔布浓度(ng/ml),15,Parepally JMR, et al. Pharmaceutical Research. 2006;23(5):873-881.,布洛芬的在脑组织中的稳态药物浓度只有血浆药浓度的12%氟比洛芬脂、酮洛芬和萘普生与之相似，在脑组织中浓度很低大多数NSAIDs在脑脊液中浓度同样很低(血浆
23、浓度的15%),64,非选择性NSAIDs(酮咯酸等)通过血脑屏障的能力有限,术前使用帕瑞昔布镇痛效果优于非选择性NSAID,65,Bajaj, P, et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2004 Sep;65(5):383-97.,帕瑞昔布40mg (n=40)双氯芬酸75mg (n=40),一项前瞻性、随机对照研究，纳入接受普通外科手术的成人患者80例，麻醉诱导前3045min内随机接受肌注帕瑞昔布40mg或双氯芬酸75mg，对比两种药物在术后的镇痛效果,帕瑞昔布40mg(n=40),双氯芬酸75mg(n=40),患者百分比(%,*,*,*与双氯芬酸组比较，p 0
24、.05,平均疼痛程度评分,给药后时间(h),注：疼痛程度：0=无疼痛 到 10=极度疼痛,*与双氯芬酸组比较，p 0.05,对比非选择性NSAID，帕瑞昔布在给药后10-24h内患者平均疼痛程度显著更低，在12h和24h患者缓解率显著更高,Base-line,30 min,15 min,1h,2h,4h,6h,8h,10h,12h,24h,帕瑞昔布抗炎镇痛：加速患者术后早期运动能力,66,Gan TJ, et al. Anesth Analg. 2004 Jun;98(6):1665-73.,一项在北美进行的多中心、双盲、随机对照研究，纳入接受腹腔镜胆囊切除手术的成人患者276例，134例接受
25、术前帕瑞昔布40mg注射/术后4天伐地昔布40mg QD口服/术后57天伐地昔布40mg按需口服，129例接受安慰剂处理。所有病人术后均按需给予静脉芬太尼或口服羟考酮/对乙酰氨基酚合剂。研究帕瑞昔布/伐地昔布胆囊切除手术患者疼痛及康复的效果。,安慰剂,帕瑞昔布/伐地昔布,疼痛干扰的观察分数,注0=不疼痛，10=极度疼痛,出院后天数(d),接受帕瑞昔布/伐地昔布的手术患者，在出院后0-5天内疼痛对患者行动的干扰显著降低,*P0.05， P0.01， P0.001，vs.安慰剂,*,*,炎性痛控制应该成为急性术后镇痛的必要考虑抑制COX-2表达的NSAIDS应纳入围术期镇痛方案,基于切口痛、内脏痛
26、和炎性痛控制的镇痛方案设计临床实践案例,临床病例1：患者女性，28岁。因反复癫痫发作收入院，拟在全身麻醉下行癫痫病灶切除术。术后拟定术间气管插管拔管，经PACU停留后返回普通神经外科病房。, 镇痛方案设计： 原则：1. 镇痛方案不应该影响患者术后的意识状态 不影响神经外科医生对患者的神经学检查与判定 2. 镇痛方案不影响血小板功能，防止潜在颅内出血风险 3. 镇痛方案需要避免可能导致的恶心呕吐，致颅内压力改变 4. 有利于术后患者早期下地活动 推荐方案： 切口痛控制： 1%罗哌卡因1520ml头皮浸润镇痛； 炎性痛控制： 术毕前30min给予帕瑞昔布40mg, I.V, 必要时每12h，静脉或
27、肌注帕瑞昔布钠40mg。,临床病例2：患者男性，78岁。因吞咽困难以中下段食管癌收入院，拟在全身麻醉下行开胸食管癌根治术。既往合并冠心病10年，药物控制可，术前无心绞痛发作。术后拟定术间气管插管拔管，经PACU停留后返回普通胸外科病房。, 镇痛方案设计： 原则：1. 镇痛方案应满足开胸创伤导致的重度疼痛控制 疼痛控制不良可能诱发心肌缺血，甚至急性心梗，肺不张，肺炎等。 2. 镇痛方案应考虑内脏痛的控制 3. 镇痛方案需考虑外科炎症导致的炎性痛 4. 有利于患者术后早期下地活动 推荐方案： 切口痛+内脏痛控制：PCEA: 0.15%0.2%罗哌卡因250ml+0.2mg/ml羟考酮 炎性痛控制：
28、 手术开始前10min给予帕瑞昔布钠40mg, I.V, 术后每12h，静脉或肌注帕瑞昔布钠40mg，直至无任何残余痛。,临床病例3：患者女性，80岁。因肠梗阻以右半结肠癌收入院，拟在全身麻醉下行腹腔镜下结肠癌根治术。既往合并高血压病史20年，药物控制可。术后拟定术间气管插管拔管，经PACU停留后返回普通外科病房。, 镇痛方案设计： 原则：1. 镇痛方案应满足腔镜创伤导致的中重度疼痛控制 疼痛控制不良可能诱发高血压，肺不张，肺炎等。 2. 镇痛方案应重点考虑内脏痛的控制 3. 镇痛方案也应考虑外科炎症导致的炎性痛 4. 有利于ERAS计划的实施：早起活动，肠功能快速恢复-尽早经口进食 推荐方案
29、： 切口痛控制：1%罗哌卡因1520mlTrocar入口浸润镇痛 内脏痛控制：停止给予瑞芬太尼前给予410mg羟考酮，I.V，直至出室前无内脏痛 炎性痛控制：手术开始前10min给予帕瑞昔布钠40mg, I.V, 术后每12h，必要时静脉或肌注帕瑞昔布钠40mg，直至无任何残余痛。,临床病例4：患者女性，85岁。因右膝关节屈曲变形以右膝关节炎收入院，拟在CSE下行右膝关节置换术。既往合并糖尿病史30年，药物控制可。术后拟定骨科病房。, 镇痛方案设计： 原则：1. 镇痛方案应满足膝关节置换导致的重度疼痛控制 疼痛控制不良可导致术后膝关节功能康复延缓 2. 镇痛方案也应考虑外科炎症导致的炎性痛 3. 镇痛方案应不影响血小板功能 4. 有利于术后早起下地活动 推荐方案： 切口痛控制：超声引导放置股神经置管，实施病人自控股神经阻滞镇痛（PCNB） PCNB：0.150.2%罗哌卡因 炎性痛控制：手术开始前10min给予帕瑞昔布钠40mg, I.V, 术后每12h，必要时静脉或肌注帕瑞昔布钠40mg，直至无任何残余痛。,谢谢关注欢迎指正,
