1、抗 生 素,药 物 化 学,知识目标：,学习目标,了解抗生素的来源、分类及抗菌谱了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点掌握各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,能力目标：,学习目标,能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床
2、应用问题,本章结构图,抗生素（Antibiotics）的含义,某些细菌、真菌等微生物的次级代谢产物或合成的类似物（化学方法合成的类似结构及结构修饰所产生的化合物）在低浓度的情况下能抑制微生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒性,简 介,应用,抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,来源,生物合成（发酵）化学全合成半合成方法,抗生素分类,抗生素的种类繁多，结构比较复杂多种分类方法产生菌抗菌谱 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围化学结构,第一节-内酰胺类抗生素,-内酰胺环,四原子环组成的
3、-内酰胺环抗生素,-内酰胺环的特性,发挥抗菌活性的必需基团 与细菌作用开环，发生酰化作用抑制细菌的生长 分子张力比较大稳定性差化学性质不稳定易发生开环导致失活,内酰 胺类 抗 生 素,3.酶抑制剂,-内酰胺类抗生素的基本母核,半合成-内酰胺类抗生素以微生物发酵而产生的-内酰胺类抗生素为母体通过化学合成方法进行结构修饰得到的更为优良的-内酰胺类抗生素药物,提高抗菌作用扩大抗菌谱增加稳定性减少耐药性降低毒副作用改善生物利用度改变给药途径,药物结构改造的目的,相关链接,-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌,由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的
4、末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。,-内酰胺类抗生素的作用机制,相关链接,-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素作用机制示意图人体细胞没有细胞壁，因此-内酰胺类抗生素对人体细胞无影响，故毒性很低。因-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药) 。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成分不是黏肽，且菌体内渗透压较低，故对青霉素不敏感。,细胞壁,线状短肽,黏肽,黏肽转肽酶,-内酰胺类抗生素,阻断,（维持细菌胞浆高渗状态）,青霉素类,天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青
5、霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是发酵生产为主。,相关链接,青霉素的发现 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。,1939年第二次世界大战爆发，战场上无休止的枪伤、弹伤迫切需要能令各种伤口愈合的抗菌剂。欧洲的战事紧张，美国政府立即将青霉素列为优先制备军需品。到1944年，青霉素已源源不断地
6、出产于美国制药厂的生产流水线上了。青霉素对人类最显著的贡献是在第二次世界大战规模最大的登陆战诺曼底战役发起前被运到法国，从而救治了无数迎着德军炮火登陆而负伤的盟军士兵。 青霉素与原子弹和雷达，被并列为第二次世界大战中的三大发明。,1945年，发现青霉素的弗莱明教授与制取青霉素的弗洛里教授和钱恩教授一起获得了诺贝尔生理学和医学奖。 他们是世界上为数不多的值得 历史永远铭记的人,典型药物,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）,青霉素 Benzylpenicillin,青
7、霉素的结构特征,青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N,性 状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增 强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。,稳定性：本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件 下或-内酰胺酶存在下，均易发生水解 开环而失去抗菌活性。金属离子、温度和 氧化剂可催化上述分解反应。,青霉素,不耐碱。青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时
8、，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸会使-内酰胺环水解及酰胺侧链水解，导致其失效。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫-内酰胺酶的物质，能使-内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。,青霉素缺陷,青霉素的分解反应,OH-，H2O,青霉素酶，醇,青霉酸,pH=2,pH=4,青霉二酸,青霉烯酸,95%乙醇,HgCl2,H2O,D-青霉胺,青霉醛,H+,酸性条件,青霉酸,鉴别： 本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下
9、加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为-内酰胺环的共同鉴别反应。 作用： 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。,青霉素,课堂活动,不可以。因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。,讨论：青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？,拓展提高,青霉素的过敏反应,青霉素的过敏反应非常普遍。青霉素本身并不引
10、起过敏反应，造成过敏反应的是青霉素中所含的一些杂质。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在青霉素的生产过程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、pH等，均使其可能发生聚合反应。因此提高药品质量，降低多聚物，是减少青霉素过敏反应的途径之一。,实例分析,下列用药合理吗？ 某女，50岁，肺部感染，发热
11、数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。,半合成青霉素,出现的原因是由于青霉素的缺点：不耐酸（不能口服）、不耐酶（易引起耐药性）和抗菌谱窄。半合成青霉素的主要类型：耐酸青霉素，耐酶青霉素，广谱青霉素。半合成青霉素改造方法：以6-氨基青霉烷酸（
12、6-APA）为中间原料，采用不同的酰化剂与6-APA进行酰化反应，在氨基上接上不同的取代基，即改变青霉素的酰胺侧链。,半合成青霉素改造方法,在位引入吸电子基团,阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。,在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基,使酶作用的适应性降低从而增加了-内酰胺环的稳定性。,在侧链位引入极性亲水性基团如：氨基、羧基、磺酸基等,扩大了抗菌谱。,耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素,半合成青霉素的结构特征,半合成青霉素的结构特征,耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入吸电子基团，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非萘西林（苯氧
13、乙基青霉素）。耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入空间位阻大的基团，可保护-内酰胺环，增强对-内酰胺酶的稳定性。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中异噁唑类不仅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入极性、亲水性基团，扩大了抗菌谱。本类药物有氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。,常见半合成青霉素,化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一 水合物。,半合成青霉素的典型药物,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,性 状
14、：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热30分 钟，放冷后在339nm处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作 用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐 青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。,苯唑西林钠,性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引 湿性，在水中易溶,有一手性碳原子，R构型， 临床使用其右旋体。,氨苄西林钠 Ampicillin Sodium,稳定性：本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉 素的各种分解反应，另一方面在室温放置24h 可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是 侧链中游离
15、的氨基酸具有亲核性，可以直接 进攻-内酰胺环的羰基，使-内酰胺开环 发生水解和聚合反应。鉴 别：本品具有-氨基酸的性质，与茚三酮试液作 用显紫色，加热后显红色。作 用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐 酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳 性和阴性菌都有效。,氨苄西林钠,课堂活动,因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。,讨论：氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用，而溶于生理盐水中静滴？,实例分析,根据阿莫西林（Amoxicillin）的结构式，试分析其可能
16、具有的理化性质和作用特点。,分析：本品亲脂性基团占优势，微溶于水。本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，所以呈酸碱两性。侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R构型，右旋体。本品分子含-内酰胺环，会发生类似苄青霉素的各种分解反应；也具有与氨苄西林类似的聚合反应。本品含酚羟基，能与FeCl3反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。口服吸收良好。,头孢菌素类,结构特点及稳定性基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由- 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。稳定性：比
17、青霉素类稳定。原因：氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳定；头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。,青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。,过敏反应,拓展提高,青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较,青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏。但头孢菌素则不同，它以7-ACA为母核，含有R，R两
18、个活性取代基，其中R侧链是主要抗原决定簇，所以当该类药物分解时，因R不同，分子结构会发生较大变化，缺乏共同的抗原决定簇，不易发生交叉过敏。,拓展提高,头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。,青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较,抗原决定簇,-内酰胺类抗生素常见 基本结构,青霉素类 头孢菌素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,8,氢化噻唑环,氢化噻嗪环,*,*,*,*,*,*,1,2,3,4,5,6,7,6-氨基青霉烷酸 6-APA,7-氨基头孢烷酸 7-ACA,2S,5R,6R,6R,7R,头
19、孢菌素类（先锋霉素）发展,天然头孢菌素（如：头孢菌素C）基本母核：7-氨基头孢烷酸,7-ACA,D-氨基己二酸,半合成头孢菌素 (改造),半合成头孢菌素是以头孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G扩环得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在7-位或3-位接上不同取代基得到。,D-氨基己二酸,（7-ACA）,头孢菌素C,II能影响对-内酰胺酶的稳定性,IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质,I是抗菌谱的决定性基团,III对抗菌效力有影响（C、O）,构效关系,临床上常用的半合成头孢菌素药物,对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰氏阴性菌的作用强。在消化道不吸收。,头孢曲
20、松（Ceftriaxone）,对革兰氏阴性菌活性较强，对-内酰胺酶稳定，注射给药。,CH2OCONH2,头孢呋辛（Cefuroxime）,口服的头孢菌素，临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎等。,-Cl,头孢克洛（Cefaclor）,作用特点,R2,R1,药物,结构通式,半合成头孢菌素P49 表3-2,化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先锋霉素号、头孢力新。,典型药物,头孢氨苄 Cefalexin,性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种
21、，微溶于水。在干燥状态下稳定。遇 热、强酸、强碱和光能促使本品降解。鉴别：本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。,头孢氨苄,实例分析,根据头孢哌酮(Cefoperazone)的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。,本品亲脂性基团占优势，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂。本品7位取代基上含有一个不对称碳原子，故有R和S两种构型，R构型活性很强，而S构型对革兰氏阴性菌无抗菌活性。本品含-内酰胺环，具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本品7位侧链含有酚羟基，可与重氮苯磺酸试液
22、产生偶合反应，显橙黄色。本品是第三代广谱抗生素，对-内酰胺酶稳定，半衰期比第一代和第二代长，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染。,本品在7位侧链上引入甲氧肟基和2-氨基噻唑基,这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。本品结构中的甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型，在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，使疗效降低。因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。,头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium,作用：本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革 兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代 头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大 多数厌氧菌有强效抑制作用。用
23、于治疗敏感 细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸 道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组 织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的 感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞 减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。,头孢噻肟钠,非经典-内酰胺抗生素,非经典-内酰胺抗生素包括碳青霉烯类、单环-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂。,拓展提高,碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在噻唑环S原子被C原子取代；噻唑环内引入一双键。本类药物不仅是-内酰胺酶抑制剂，且本身还具广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。常用药物有硫霉素、亚胺培南等。单环-
24、内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现在：对-内酰胺酶稳定；与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏；结构简单，易全合成。氨曲南是第一个全合成的单环-内酰胺抗生素，被认为是抗生素发展史上的一个里程碑，它对酶稳定，抗铜绿假单孢菌活性显著，但对革兰氏阳性菌无效。,-内酰胺酶抑制剂,本类药物对-内酰胺酶具有很强的抑制作用，按化学结构分为氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类。,克拉维酸,又名棒酸，属氧青霉素类。本身抗菌作用弱，但与-内酰胺类抗生素合用，能大大增强后者的抗菌效力和减少后者的用量。如可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效28倍.舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的酶抑制剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍
25、差，化学稳定性比克拉维酸大。,克拉维酸,舒巴坦,相关链接,-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维酸2:1的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸15:1的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠2:1的复方制剂,此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦钠组方)、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。,-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂,第二节大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素简 介由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素14-16个碳骨架的大环内酯环及配糖体组成 临床应用仅次于 -内酰胺类抗生素常用药：红霉素、克
26、拉霉素、阿奇霉素,结构特征,内酯结构的十四元十六元大环,红霉素克拉霉素罗红霉素地红霉素,14元环,阿奇霉素（15元环）,麦迪霉素乙酰麦迪霉素乙酰螺旋霉素交沙霉素罗他霉素,16元环,分类：,大环内酯类抗生素按化学结构,大环内酯类抗生素 共同特点,同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药,抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药,作用于细菌的50S核糖体而抑制细菌蛋白质的合成,抗菌作用,作用机制,耐 药 性,临床应用,呼吸道感染(替代)、软组织感染,不良反应,毒性低,理化性质： 本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。,与酸成盐；酸性条件下苷键水解；碱性条件下内酯环开环；在体内易被酶分解丧失或降
27、低抗菌活性。,案例分析,大环内酯类药物是否可与酸性药物混合静脉滴注。若与pH 低的葡萄糖注射液静脉滴注，应采取怎样的措施。,本类药物与酸性药物混合静脉滴注，可降低其抗菌作用。若与pH 低的葡萄糖注射液静脉滴注，应加入适量（1ml 左右）碳酸氢钠注射液，将其pH 调至7 左右。,红霉素A Erythromycin A,典型药物,红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种。红霉素A为抗菌的主要成分，C的活性较弱，B不仅活性低且毒性大。红霉素A由十四元环的红霉内酯环在C3、C5上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。,性状：本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭， 味苦；微吸湿
28、性。易溶于甲醇、乙醇或丙 酮，极微溶解于水。,红霉素A,红霉素 A,结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。,降解反应：在酸性条件下，红霉素C6-羟基与C9-酮基形成半缩酮的羟基，再与C8-H消去一分子水，形成8，9-脱水-6，9半缩酮的衍生物，并进一步环合、脱水并水解成红霉胺和红霉糖。,稳定性：本品在酸、碱条件下均不稳定，除前述的水解 和内酯环的破裂外，还易发生脱水环合反应， 本品在酸性条件下主要先发生C6羟基和C9羰基 脱水环合，导致进一步反应而失活。鉴 别：本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为 紫红色，转入氯仿中则显蓝色。作 用：本品
29、对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋病奈 瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等亦有效，而对大多数肠 道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药的金黄色葡 萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。,红霉素A,红霉素衍生物和类似物,由于红霉素水溶性较小，只能口服，且在酸碱中都不稳定，易分解失活，半衰期短（1小时2小时），所以为改良其性质，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。,早期结构修饰：目的：增加红霉素的稳定性和水溶性方法：制成各种酯类和盐类,为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素硬脂酸酯和依托红霉素（无味红霉素）均比红霉素稳定。,红霉素衍生物(前药原理修饰),琥乙红霉素,在水
30、中几乎不溶，到体内水解后释放出红霉素而起作用。因无味且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型。,后期结构修饰：目的：主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。,方法：红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C-12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。,罗红霉素,为红霉素 C-9肟的衍生物。对酸稳定，口服吸收迅速，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，副作用小。,克拉霉素,红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，能耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。,阿奇霉素,对酸的稳定性大大增强，组织浓度高；半衰期较长，抗菌谱广，抗菌作
31、用更强。可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。,扩环,Pharmacology,阿奇霉素 是第一个环内含氮的15元环的内酯红霉素衍生物，抗菌相似红霉素，抗G+菌（金葡菌、肺炎球菌、链球菌）相当 、或略低于红霉素。对G-菌强于红霉素。 （2）抗肺炎支原体最强（同类药）。 （3）主要治疗呼吸道和软组织感染。,OCH3,构效关系,活性必须,形成磺酸酯或被氨基取代，活性改善,重要活性基团,活性下降,还原，活性消失；成肟或氨基取代，活性保留,烷基化，增强耐酸性，甲氧基活性最强,制备前药,（二）麦迪霉素及其衍生物,16元内酯环,碳霉胺糖,碳霉糖,16元环大环内酯抗生素。主要有螺
32、旋霉素、三种成分。 螺旋霉素味苦，口服吸收不好，进入体内后部分水解失活。,（三）螺旋霉素及其衍生物,螺旋杆菌产生,进口,国产,第三节四环素类抗生素,简 介,四环素类抗生素是一类广谱抗生素，包括由放线菌产生的天然四环素类抗生素（金霉素、土霉素及四环素等）和一系列半合成四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要是作用于细菌的30S核糖体而干扰细菌蛋白质的生物合成。,四环素类抗生素的基本结构,四环素类抗生素的基本结构是十二氢化并四苯结构，由A、B、C、D四个环组成。半合成四环素类是对天然四环素结构的5、6、7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素。,十二氢化并四苯,四环素类抗生素的结构通式,天然四环素类
33、药物主要有：四环素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四环素类药物主要有：美他环素（Methacycline）、多西环素（Doxycycline）米诺环素（Minocycline）等。,碳 核： 天然类：土霉素、四环素、金霉素 分 类 半合成类：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素,H,4,5,1,7,6,10,11,12,可变部分,特 点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重。一. 天然四环素类 1. 结 构： 四环素,4,6,抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。,土霉素：(5 - OH-
34、四环素） 金霉素：（7-Cl-四环素）,H,6,5,6,4,4,H,盐酸多西环素 （脱氧土霉素),半合成四环素类,四环素类性状,均为黄色结晶性粉末，味苦。水中溶解度小，显酸碱两性。,稳定性,在干燥状态下稳定，遇光变色。,天然四环素C-6位的羟基和C-4位的二甲胺基不稳定，在不同的酸、碱条件下分别发生脱水、差向异构化及重排反应等，生成脱水物、差向异构体及内酯结构的异构体，导致药效降低或失去抗菌活性。,四环素类抗生素的理化性质,1.脱水反应：在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。2.差向异构化反应：在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构
35、化，生成差向异构体。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。,差向四环素和脱水差向四环素毒性较大,结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色反应。结构中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成黄色螯合物，与铁离子形成红色螯合物。,四环素类抗生素的理化性质,相关链接,2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。“梅花K”是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者
36、的毒性分别是四环素的70倍和250倍，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。,梅花K事件,相关链接,当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色灰色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发育不全并出现黄染现象，被称为“四环素牙”。一般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠期和授乳期的妇女及周岁换牙期前的儿童，禁用四环素类抗生素。,四环素牙,实例分析,下列处方合理吗？ 某医生用
37、中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。,构效关系,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,四个环是生物活性所必须的结构，1-4位取代基是基本药效团,C-11C-12a位双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则会降低抗菌活性,C-5 C-7C-9位的改造可以保留及增加活性。,6位的羟基易引起脱水和开环反应，另外6位羟基降低了脂溶性，影响体内吸收。,OH,活性必须,差向异构化，活性消失,第
38、四节氨基糖苷类抗生素,简 介,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。,氨基糖苷类抗生素 分类,天然氨基糖苷类链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin) 大观霉素(spectinomycin),半合成氨基糖苷类阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin),结
39、构特点与理化性质,属苷类化合物。为环己多元醇（苷元）与氨基糖（配糖体）两部分缩合而成，苷键易发生水解反应。显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基和胍基，常与强酸配制成注射剂。固体对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外，本类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。（以原药形式排出体外） 口服给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性强，脂溶性差，故需注射给药。,本类抗生素有较大的毒性，主要是作用于第八对脑神经，引起不可逆性的听力损害，甚至耳聋，尤其对儿童毒性更明显。此外，本类药物对肾脏也常有毒性。,毒性作用,性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，有引湿 性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。,典型药物,硫酸链
40、霉素 Streptomycin Sulfate,链 霉 素,1944年用于临床，水溶液稳定，保存一周。,1. 对结核菌敏感，用于各种结核病，有奇效。2. 鼠疫、兔热病（首选）3. 肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用为首选治疗）,典型药物,缺点：易产生耐药性，可引起永久性耳聋。,课堂活动,因为阿托品是一元碱，只含一个碱性中心（叔胺），而链霉素为三元碱，含三个碱性中心（两个胍基和一个甲氨基）；硫酸为二元酸。故有上述系数比。,讨论：硫酸阿托品结构中，阿托品与硫酸的 系数比为21，硫酸链霉素中链霉素 与硫酸的系数比为什么为23？,稳定性：本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水 解失效。在碱性溶液
41、中迅速完全水解；在 酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍 和链霉双糖胺，后者进一步水解生成链霉 糖和N-甲基葡萄糖胺。,硫酸链霉素,链霉素的水解反应式,链霉素,链霉胍,链霉双糖胺,链霉糖,N-甲基葡萄糖胺,鉴别：本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重 排，产生麦芽酚，麦芽酚在微酸性溶液中与铁离 子形成紫红色配合物。此为链霉素特有的反应， 称麦芽酚反应，可供鉴别。,麦芽酚反应,本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有氧化性。易被氧化成链霉素酸而失效，也可被还原性药物如维生素C等还原失效。这在临床配伍使用时须注意。,麦芽酚 紫红色配合物,硫酸链霉素,本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍
42、与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色，此反应称坂口氏反应，可用于鉴别。 另本品含硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应。,作用：本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠 道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应 用有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第 八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。,硫酸链霉素,庆大霉素 Gentamycin,庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素C1、C1a和C2，都是由脱氧链霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺缩合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。,庆大霉素C1 R= -CH(CH3)NHCH3庆大霉素C1a R= -CH2NH2庆大霉素C2 R= -C
43、H(CH3)NH2,性状：本品因含多个氨基，显碱性，所以临床用其硫酸 盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末， 无臭、有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、 丙酮或氯仿中不溶。作用：本品为广谱的抗生素，临床上主要用于铜绿假单 孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿 路感染、脑膜炎和烧伤感染。,庆大霉素,相关链接,据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人（59.5%），而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育正常的儿童造成终生残疾。,氨基糖苷类抗生素的耳毒性,实例分析,下列处方合
44、理吗？ 某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将-内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。,第五节氯霉素类抗生素,简 介,氯霉素1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。由于结构较简单，第二年便能用化学方法全合成，并应用于临床。因其具引发再生障碍性贫血的毒性而应用受限。为了降低其毒性，先后合成了其衍生物和类似物，前者有琥珀氯霉素和棕榈氯霉素；后者有甲砜霉素。,氯霉素 Chloramphenicol,化学名：D-苏式-（-）-N-（羟基甲基）- -羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙 酰胺。又名左霉素。,典型药物,氯霉素结 构,羟基甲基,1,2,母体：乙酰胺,D-苏式-（-）-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺。,*,*,1R，2R（-） 1S，2S（+） 1S，2R（+） 1R，2S（+）,旋光性：本品含有两个手性碳原子，存在四个旋光异 构体。其中仅1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型 有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素 是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。,
