1、从最新指南和治疗理念看ARB在冠心病治疗中的作用,Fox KM. Lancet 2003;362:782-788.Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145153.HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253259.,冠心病患者心梗和心血管死亡风险高,Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.Nissen SE, et al. JAMA 2004;292:2217-2225.Braunwald E, et al. N Engl J Med 2004;351:
2、2058-2068.Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:849-857.,冠心病患者应优先考虑改善预后的药物,ARB冠心病治疗地位的确立,冠心病指南,高血压指南,ARB被推荐作为降低心血管事件、改善预后的药物之一,ARB被推荐作为高血压合并冠心病患者首选的降压药物之一,2006ESC稳定性心绞痛管理指南：推荐RASI作为改善预后的药物,Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.,他汀,阿司匹林,RAS抑制剂,阻滞剂,CCB或长效硝酸酯,考虑血管重建,阻滞剂,治疗目标：预防心梗和死亡，改善预后；减轻症
3、状和缺血发作,2008ESC STEMI管理指南：RASI作为二级预防以改善长期预后,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,所有无禁忌症的患者应使用ACEI，无需考虑血压或左室功能（ a，A）所有无禁忌症且不能耐受ACEI的患者应使用ARB，无需考虑血压或左室功能（ a，C）,2009ACC/AHA心衰指南：ARB(缬沙坦)被推荐用于心衰ABC三期治疗,Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.,2007中国慢性稳定性心绞痛诊疗指南：推荐RASI作为改善预后
4、的药物,高润霖, 等. 中华心血管病杂志 2007;35(3):195-206.,慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是：预防心肌梗死和猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，改善生活质量。在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡。,ARB冠心病治疗地位的确立,冠心病指南,高血压指南,ARB被推荐作为降低心血管事件、改善预后的药物之一,ARB被推荐作为高血压合并冠心病患者首选的降压药物之一,2007AHA缺血性心脏病高血压治疗指南：ARB是高血压合并不同阶段冠心病患者首选降压药物之一,AHA根据冠心病的不同阶段进行推荐,Rosendorff C, et al. Circulation. 200
5、7;115(21):2761-88.,2010版中国高血压指南明确提出：ARB的适应症新增冠心病,常用降压药物的适用人群,刘力生, 等. 中华高血压杂志 2011;19(8):701-743.,2010版台湾高血压指南：ARB作为高血压合并冠心病患者首选降压药物之一,Chiang CE, et al. J Formos Med Assoc. 2010;109(10):740-73.,冠心病指南：推荐ARB作为改善预后的药物之一,高血压指南：推荐ARB作为高血压合并冠心病首选降压药物之一,ARB改善冠心病预后的作用机制,ARB改善冠心病预后的循证证据,ARB为什么能获得各权威指南的肯定和推荐？,
6、RAS激活贯穿冠心病发生、进展的全程,RAAS,危险因素：如高血压,氧化应激炎症反应,内皮功能障碍,动脉硬化血栓形成,冠心病各个阶段,心脏病理性重塑,慢性心衰,ARB能够改善冠心病患者预后的作用机制,两个方面的作用机制,干预冠状动脉粥样硬化,改善心室重构,ARB通过多种机制干预动脉粥样硬化进展,Vaccari CS, et al. Am J Med Sci. 2008;336(3):270-7.,ARB干预动脉粥样硬化进展的关键环节包括：内皮功能障碍、炎症、氧化应激、血栓及斑块稳定性,干预动脉粥样硬化,ARB显著改善内皮功能，延缓动脉粥样硬化进展,de las Heras N, et al.
7、Hypertension. 1999;34(4 Pt 2):969-75.,48只雄性新西兰兔，随机分为正常饮食组（C）和高胆固醇饮食组（CHO），饲养10周后，每组均给予缬沙坦（3或10mg/kg/d）治疗10周。取主动脉环进行组织病理学评估,缬沙坦显著减少动脉粥样硬化病变面积,缬沙坦显著改善粥样硬化血管的内皮功能,干预动脉粥样硬化,ARB显著降低动脉粥样硬化斑块面积，干预动脉粥样硬化进展,1612840,Li Z, et al. Hypertension. 2004;44:758-763.,采用6周大的载脂蛋白E基因敲除小鼠作为研究对象，所有小鼠均给予高胆固醇饮食10周，检测动脉粥样硬斑块
8、面积的变化情况,结果显示，缬沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治疗均显著降低动脉粥样硬化斑块面积约60%(P0.05)，缬沙坦和氟伐他汀联合治疗进一步降低动脉粥样硬化斑块面积,干预动脉粥样硬化,ARB显著减少冠状动脉高危斑块的炎症,Chatzizisis YS, et al. Atherosclerosis. 2009;203(2):387-94.,9只糖尿病和高脂饮食的雄性Yorkshire猪，分为三个组：安慰剂(P，n=4)、缬沙坦(V，n=2)和缬沙坦/辛伐他汀(V/S，n=3)，随访30周。共取25段冠状动脉进行病理组织学评估,缬沙坦辛伐他汀减少坏死核及纤维帽的炎症
9、,备注：L=管腔;F=纤维帽;NC=坏死核;M=内膜;A=外膜;C=钙化,缬沙坦辛伐他汀显著减少纤维/粥样斑块的炎症细胞数,备注：根据粥样硬化病变自然进程的不同阶段分为微小病变、中等病变和纤维/粥样斑块（FA）,干预动脉粥样硬化,ARB显著降低动脉粥样硬化斑块MMP活性，有利于稳定斑块,Yang LX, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011 Oct 21. Epub ahead of print,21只6周龄的ApoE基因敲除大鼠，给予高脂饮食16周建立动脉粥样硬化模型，在12周时随机分为对照组(n=7)、Ang组(n=7)和缬沙坦
10、组(n=7)。取主动脉进行病理组织学评估,Ang显著增加MMP-9和MMP-2活性，而缬沙坦可拮抗该作用,Ang显著增加EMMPRIN表达，而缬沙坦可拮抗此作用,EMMPRIN：细胞外基质金属蛋白酶诱导因子；*P0.05 vs 对照组；#P0.05 vs Ang组,MMP：基质金属蛋白酶；*P0.05 vs 对照组；#P0.05 vs Ang组,干预动脉粥样硬化,ARB(缬沙坦) 显著改善高血压患者冠状动脉血流储备,Kamezaki F, et al. Hypertens Res. 2007;30(8):699-706.,研究方案：16例高血压患者，随机接受缬沙坦（n=8, 40-80mg/d
11、）或硝苯地平（n=8, 20-40mg/d）治疗6个月主要结果：两组血压控制情况相似缬沙坦治疗6个月后CFVR较基线显著增加(2.34 vs 3.04, P0.01)硝苯地平治疗后CFVR无显著变化，且显著低于缬沙坦组(P胶原,TIMP-1,肥大增殖,ECM,心肌内血管变化,细胞外基质变化,心肌细胞变化,心肌肥大与重构,ANG III,ANG II 过度激活,AT1,AT1,AT1,Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease 第九章 105p,2011年12月Nature在线发表Review：ARB被证实可逆转左室重构,Koitaba
12、shi N, et al. Nat Rev Cardiol. 2011 Dec 6. doi: 10.1038/nrcardio.2011.172. Epub ahead of print,经证实可逆转左室重构的治疗,不能改善左室重构的治疗,0.87（0.82-0.92）0.89（0.87-0.91）0.90（0.88-0.92）0.92（0.90-0.95）0.94（0.92-0.97）,RAS抑制剂逆转左室肥厚：ARB最大幅度降低左心室重量指数,荟萃分析：80项RCT，共146个活性治疗组(n=3767)和17个安慰剂组(n=346),0.80 0.90 1.0 1.05,ARB*CCB*
13、ACEI*利尿剂阻滞剂,利于活性药物 利于对照,Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003;115(1):41-6.,经舒张压及治疗时间校正后，五种降压药物之间降低LVMI的差异有显著性（P=0.004）*P=0.05 vs 阻滞剂；*P=0.01 vs 阻滞剂,降压药物 HR(95%CI) HR(95%CI) RR,13%,11%,10%,8%,6%,逆转左室肥厚,2011Hypertens Res最新研究：缬沙坦更有效逆转左室肥厚，疗效优于氨氯地平,Narumi H, et al. Hypertens Res. 2011;34(1):62-9.,氨氯地平,缬沙坦,
14、VART研究：1021例日本高血压患者，随机分为缬沙坦组或氨氯地平组，平均随访3.4年。研究过程中两组血压控制相当,逆转左室肥厚,心脏容积与心梗后患者CV预后密切相关，缬沙坦延缓心梗后左室重构,VALIANT：603例心梗后高危患者，随机接受缬沙坦、卡托普利或两者联合治疗，基线及20个月时均进行超声心动图检测,Solomon SD, et al. Circulation 2005;111:3411-3419,改善左室重构,收缩末期容积与心血管预后密切相关,缬沙坦预防左室重构作用与卡托普利相当,缬沙坦预防心梗后左室重构作用与ACEI相当,241例急性心梗后患者，随机给予缬沙坦或ACEI（依那普利
15、、培哚普利、赖诺普利、群多普利等）治疗，随访6个月,Suzuki H, et al. Circ J 2009;73:918-924.,左室舒张期末容积指数,左室收缩期末容积指数,3020100,6个月时较基线变化（%）,缬沙坦(n=120),ACEI(n=121),P=NS,P=NS,改善左室重构,Wong et al. JACC 2002;40:970-975。,缬沙坦显著改善心衰患者的左室重构,左心室舒张末期容积指数(cm/m2),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,4个月p=0.00006,12个月p=0.00032,18个月p=0.00001,24个月p=0.03176,安慰
16、剂+标准抗心衰治疗(n=2,499),缬沙坦+标准抗心衰治疗 (n=2,511),改善左室重构,5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,冠心病指南：推荐ARB作为改善预后的药物之一,高血压指南：推荐ARB作为高血压合并冠心病首选降压药物之一,ARB改善冠心病预后的作用机制,ARB改善冠心病预后的循证证据,ARB为什么能获得各权威指南的肯定和推荐？,2011荟萃分析：ACEI/ARB显著降低动脉粥样硬化性疾病患者硬终点事件（包括血压正常人群）,McAlister FA, et al. Eur Heart J. 2011 Oct 31. Epu
17、b ahead of print,13项高质量的随机安慰剂对照试验、共80594例患者进行荟萃分析,CV死亡,全因死亡,所有心梗,所有卒中,CHARM,VALIANT,ONTARGETJIKEI Heart,Val-Heft,ARB改善冠心病预后的循证证据,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,* p=0.009,月,无事件概率 (%),13.2%危险降低*,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-1421,心衰领域里程碑式的研究Val-HeFT：
18、ARB显著降低心衰患者死亡率与发病率,5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,无事件概率（%）,缬沙坦 (n=185),安慰剂(n=181),366例未服用过ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p0.001,全部研究人群,基于Val HeFT 研究结果，缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的ARB,N Eng J Med（2003）：缬沙坦：降低心
19、梗后高危患者死亡率25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,基于VALIANT研究结果，缬沙坦成为目前唯一拥有FDA批准的心梗后适应症的ARB,全因死亡风险降低,25%,J Am Coll Cardiol （2006）：缬沙坦预防再发心梗作用与卡托普利相当,McMurray J, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):726-33.,ARB改善冠心病患者预后：JIKEI Heart
20、,对JIKEI HEART研究中1036例合并冠心病的心血管高危患者（缬沙坦组n=514，非ARB组n=522）进行亚组分析,缬沙坦较非ARB显著降低心脏事件发生风险51%,缬沙坦较非ARB显著降低致死或非致死冠脉事件发生风险56%,心脏事件*显著降低,致死或非致死冠脉事件*显著降低,HR 0.49; 95%CI 0.33-0.71,事件率（%）,月,非ARB(n=522),缬沙坦(n=514),HR 0.44；95% CI;0.27-0.71,非ARB (n=522),缬沙坦 (n=514),月,事件率（%）,*心脏事件：心绞痛、急性心梗、心衰,*致死或非致死冠脉事件：心绞痛、急性心梗,Sh
21、imizu M, et al. Presented at ESC 2010.,ONTARGET: ARB在降低心血管发病/死亡联合终点方面非劣效于ACEI,ARB non-inferior to ACEI at preventing CV eventsHowever, ARB therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedemaACEI + ARB offered no advantages and more adverse events than an ACEI alone,ONTARGET Invest
22、igators. N Engl J Med 2008;358:154759,Cumulative hazard ratio,0.200.150.100.050.00,Years of follow-up,012345,TelmisartanRamiprilTelmisartan plus ramipril,*Composite primary outcome was death from CV causes, MI, stroke or hospitalization for heart failureONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and incom
23、bination with Ramipril Global Endpoint Trial,No. at riskTelmisartan8,5428,177 7,7787,4207,0511,687Ramipril8,576 8,214 7,8327,4727,0931,703Telmisartan8,5028,1337,7387,3757,0221,718plus ramipril,ARB对支架术后再狭窄的预防作用,支架内再狭窄的病理过程,Edelman ER, et al. Am J Cardiol 1998; 81(7A): 4E.,血管支架内再狭窄大致分为以下三个阶段：,第一阶段：血小板
24、在支架表面聚集和激活,分泌各种细胞因子,第二阶段：大量白细胞在血管损伤部位聚集（几天至几周内）,分泌细胞因子对血管组织产生影响,第三阶段：炎症反应（持续几个月）,平滑肌细胞向损伤部位迁移、增殖,新生内膜形成、血管壁重构,支架内再狭窄,血栓形成,支架内再狭窄的主要机制,Kornowski R, et. J Am Coil Cardiol 1998; 31(1): 224-30.潘长江等. 中国介入影像与治疗学 2005; 2(4): 314-7.,其中，血管内膜平滑肌细胞的过度增生对支架内再狭窄的发生可能起着更为重要的作用。支架所致的急性血管损伤程度决定新生内膜增生的程度。早期血栓形成和炎性细胞
25、浸润与内膜增生直接相关 。,支架内再狭窄最主要机制内膜平滑肌细胞增殖,人体平滑肌细胞在正常情况下处于细胞循环的G0期，支架植入引起血管内膜损伤，炎症细胞分泌的细胞信号转导分子可激活平滑肌细胞，使平滑肌细胞产生多种生长调节因子，刺激平滑肌细胞进入细胞循环，从而发生增殖、迁移，并促进细胞外基质和胶原的合成，这些导致了新生内膜的形成，从而引起支架内的再狭窄平滑肌细胞增殖过程由以下四个主要进程组成,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chi
26、nese) 1999; 23(3): 21.,1. 平滑肌细胞被炎症细胞因子激活,内膜损伤后炎症细胞分泌的细胞信号转导分子可激活平滑肌细胞,平滑肌细胞表面受体,内膜损伤后炎症细胞分泌细胞信号转导分子，与平滑肌细胞的特异性受体结合,平滑肌细胞细胞外变化情况,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,2. 平滑肌细胞被激活后产生多种生长调节因子,激活的平滑肌细胞受体,生长调节因子刺激平滑肌细
27、胞进入细胞循环,平滑肌细胞被激活后，自身可产生多种生长调节因子（比如Ang ，内皮素，mTOR等）。,平滑肌细胞细胞内变化情况,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,3. 平滑肌细胞进入细胞循环,平滑肌细胞受生长调节因子（比如Ang ，内皮素，mTOR等）刺激，进入细胞循环，发生增殖和迁移,生长调节因子刺激平滑肌细胞从G0期、G1期进入S期，启动DNA复制，开始细胞循环，从而导致平滑
28、肌细胞进行有丝分裂，发生增殖,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.,平滑肌细胞增殖,细胞外基质,平滑肌细胞增殖使内膜增厚，从而导致支架内再狭窄,4. 平滑肌细胞发生增殖，从而导致再狭窄,Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (
29、Chinese) 1999; 23(3): 21.,血管紧张素II（Ang II ）的病理生理作用,Burnier M et al. Lancet. 2000;355:637645.,Ang II 在支架内再狭窄的发生进程中起重要作用,ARB预防支架内再狭窄,机制：阻断Ang II受体（主要是AT1）抑制血管平滑肌增殖减少血小板聚集减少PAI-1/血栓形成减少内皮素生成减少炎症因子,Burnier M et al. Lancet. 2000;355:637645.Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999;
30、 23(3): 21.,循证证据证明ARB有效预防支架内再狭窄Val-PREST 研究VALVACE 研究,ARB预防支架内再狭窄,研究目的：评价长期（6个月）应用代文对B2/C型冠状动脉病变置支架后再狭窄发生率的影响 研究对象： 250例B2/C复合型病变且行经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和支架植入术后的患者，平均年龄61.9岁，仅分析其中200例在治疗6个月后采用血管造影进行再次评价的患者试验设计： 前瞻性、单一中心、开放、随机研究，随访6个月。主要终点：支架内再狭窄率；次级终点：再次接受介入治疗的需要。再狭窄定义管腔直径减小50%治疗方案： 代文80mg/d或安慰剂，前4周加用阿司匹
31、林100mg/d和噻氯匹定250mg tid；可加用受体阻滞剂,Valsartan for Prevention of RESTenosis After Stenting of Type B2/C Lesions：Val-PREST研究,Peters S, et al. J Invasive Cardiol 2001; 13(2): 93-7.,Val-PREST研究结果：常规剂量缬沙坦显著降低支架内再狭窄率和再介入治疗率,代文 80 mg (n=99),安慰剂 (n=101),患者率 (%),p0.005,p0.005,19.2%,12.1%,38.6%,28.7%,0,10,20,30,4
32、0,50,支架内再狭窄率,再介入治疗率,Peters S, et al. J Invasive Cardiol 2001; 13(2): 93-7.,研究目的：评估缬沙坦或ACEI对B2/C型病变患者裸支架植入术后再狭窄率的影响研究对象： 700例单一B2/C型病变（48%伴有急性冠脉综合征）行支架术后病情稳定的患者，分析其中623例在6个月时采用血管造影进行再次评价的患者（平均年龄65岁）试验设计： 为期6个月的非随机、单盲、单一中心研究，所有患者增加随访至4年（平均2.6年）。主要终点：支架内再狭窄率治疗方案： LVEF50%的患者：医师自行选用ACEI（卡托普利25-50mg/d，依那普
33、利10-20mg/d，雷米普利10-20mg/d）；LVEF50%的患者：缬沙坦80mg/d（根据欧洲心衰治疗指南）,VALsartan Versus ACE Inhibition After Bare Metal Stent Implantation ：VALVACE研究,Peters S, et al. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.,VALVACE研究结果：常规剂量代文较ACEI显著降低支架内再狭窄率,代文 80 mg(n=399),ACEI (n=224),支架再狭窄率 (%),14%,24%,19.5%*,(n=623),(n=298),(n=180),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,急性冠脉综合征患者,糖尿病患者,所有患者,43%,43%,34%,Peters S, et al. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.,p0.005,p0.01,p0.0001,总结,ARB在冠心病合并高血压患者中的作用,ARB是国内外冠心病指南推荐作为改善预后的药物之一，同时也是国内外高血压指南推荐作为首选降压药物之一ARB可以干预冠状动脉粥样硬化进展，改善心室重构ARB干预各个阶段的冠心病患者，降低心血管事件发生率ARB对预防支架内再狭窄具有一定作用,谢谢!,
