传出神经系统药物概论和作用于胆碱受体的药物.ppt

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1、第十六章外周神经药理学概述,Drugs Affecting the Autonomic Nervous System,掌握:1.乙酰胆碱、去甲肾上腺素的合成、贮存、释放与失活。2. 胆碱能神经受体、去甲肾上腺素能神经受体的分型及效应了解:传出神经系统药物分类,本章内容,外周神经系统的分类,Central nervous sysytem,Peripheral nervous system,Effect nervous system,Afferent nervous system,Motor nervous system,sympathetic nervous,Parasympathetic ne

2、rvous,Autonomic nervous system,运动神经,交感神经,副交感神经,ACh,ACh 骨骼肌,NE,中枢神经系统,ACh 汗腺,ACh 肾上腺髓质,ACh,ACh,ACh,心,血管,平滑肌,腺体,平滑肌,心脏,传出神经系统的分类,2)去甲肾上腺素能神经(Noradrenergic nerve):NE,传出神经系统按递质分类,胆碱能神经(cholinergic nerve):Ach 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 运动神经 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经的节后纤维,如支配汗腺分泌 支配肾上腺髓质的神经,几乎全部交感神经的节后纤维,神经冲动的化学传递,Ca2+

3、,递质的合成、贮存、释放与失活,ACh的合成及灭活,密胆碱,NE的合成及灭活,递质的合成、贮存、释放与失活,利血平,甲基酪氨酸,是位于突触后膜、突触前膜和效应器细胞膜的特殊蛋白质,是递质传递信息、产生效应的物质基础。受体可与递质及药物结合。,M受体: 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体,对以毒蕈碱(Muscarine)为代表的拟胆碱药较为敏感,命名为毒蕈碱型受体(Muscarinic receptor),简称M受体。,N受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体,对烟碱(Nicotine)敏感,命名为烟碱受体(Nicotinic receptor)。,心脏抑制,空腔器官平

4、滑肌收缩 腺体分泌;,骨骼肌收缩,肠肌兴奋,虹膜括约肌和睫状肌收缩,受体 可被NA激动,酚妥拉明阻断。受体 可被异丙肾上腺素激动、被普萘洛尔阻断。,皮肤粘膜内脏血管收缩,心脏兴奋,冠脉和骨骼肌血管舒张,支气管平滑肌舒张,脂肪分解,负反馈调节,突触前膜受体,负反馈 2 、 M1、M2、N1 等受体通过负反馈减少突触前膜递质的释放。正反馈: 2受体通过正反馈增加突触前膜递质的释放。,传出神经系统受体功能及其分子机制,鸟核苷酸(Guanylylic acid )调节蛋白联结受体( 简称G蛋白偶联受体),根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体, -

5、R,-R,M-R,N-R,离子通道型受体,传出神经系统药物的作用方式,直接与受体结合: 1.激动药(拟似药):例:异丙肾上腺素 2.拮抗药(阻断药):例:阿托品影响递质的合成 例:密胆碱影响递质的贮存 例:利血平影响递质的释放 例:麻黄碱、胍乙啶影响递质的失活 例:新斯的明,传出神经系统药物分类,第十七章 作用于胆碱受体的药物,本章内容,掌握 1.毛果芸香碱的作用及临床应用。 2.阿托品的药理作用、临床应用与不良反应。 3.新斯的明的特点及临床应用。 4.有机磷酸酯中毒的解救。了解 1.其他药物,作用于胆碱受体药物分类,1.拟胆碱药1)胆碱受体激动药-直接 Ach、毛果芸香碱(Pilocarp

6、ine )2)胆碱酯酶抑制药 -间接 新斯的明(neostigmine) 2.胆碱受体阻断药:阿托品(Atropine),第一节 胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药(全胆碱受体激动药) 乙酰胆碱( Ach )M 胆碱受体激动药 毛果芸香碱(Pilocarpine ) N胆碱受体激动药烟碱( Nicotine ),特点:为神经递质,可人工合成;化学性质不稳定,迅速被胆碱酯酶破坏;选择性低,作用广泛,副作用多;作用时间短;无临床价值,为药理实验工具药。,全胆碱受体激动药-Ach,乙酰胆碱-Ach,药理作用 直接激动M和N胆碱受体,兼具M样作用和N样作用。,1M样作用 (小剂量) 心脏:心率,心肌

7、收缩力血管:扩张,血压平滑肌:支气管、胃肠道、泌尿道、子宫收缩眼:虹膜括约肌和睫状肌收缩。腺体:泪腺、汗腺、支气管腺、消化腺分泌。,乙酰胆碱-Ach,2N样作用 (大剂量) 1)激动N1胆碱受体:全部神经节兴奋节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋,综合结果较复杂。 除心血管系统外,其他系统通常表现为M样作用占优势。兴奋肾上腺髓质使嗜铬细胞释放肾上腺素。2)激动N2胆碱受体:骨骼肌收缩。,乙酰胆碱-Ach,毛果芸香碱 (pilocarpine, 匹鲁卡品),为从pilocarpus植物中提取的生物碱(alkaloid),水溶液稳定。,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱,【药理作用 】 直接激动M

8、胆碱受体,对眼和腺体的作用最明显。1眼:2腺体:分泌,以汗腺和唾液腺最明显。,1.对眼睛的作用(1)缩瞳myosis 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体,使虹膜括约肌收缩,瞳孔缩小。,(2)降低眼内压:缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙 房水易于通过巩膜静脉窦进入循环眼内压,(3)调节痉挛,何谓眼调节作用?通过晶状体聚焦,使物体成像于视网膜上,看清物体的作用。,调节痉挛,临床应用滴眼:应紧压内眦以防吸收。 1、青光眼:闭角型青光眼首选。 2、虹膜炎 与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连。,第三节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药分类,ChE为Ach水解必需的酶,抗ChE药与它结合并

9、使之失活,导致Ach在突触间隙大量蓄积产生拟胆碱作用。根据结合后复合物水解的难易程度,分为:,1.易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明等 2.难逆性抗胆碱酯酶药: 有机磷酸酯类药,抗胆碱酯酶药分类,根据化学结构分类1.非共价结合:依氛氯铵;2.氨甲酰类抑制药:新斯的明;3.有机磷酸酯类,胆碱酯酶(cholinesterase),1.乙酰胆碱酯酶AChE(真性胆碱酯酶): 存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内的糖蛋白。活性高,1个酶分子1分钟水解6105 分子ACh。2.假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶): 对乙酰胆碱的作用较弱,可水解其它胆碱酯类,如琥珀胆碱。 主要存在于血浆、肝、肾、肠

10、及神经胶质细胞中。,AChE是如何水解乙酰胆碱?,新斯的明(neostigmine),为人工合的季铵类化合物,可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用.,易逆性抗胆碱酯酶药,口服吸收差,临床可采用皮下或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。不通过血脑屏障,无中枢作用; 不透过角膜,对眼睛无明显作用。可被血中胆碱酯酶水解失活。,体内过程,1.对骨骼肌作用最强;2.对胃肠、膀胱作用次之;3.对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,药理作用特点,药理作用机制,对骨骼肌的作用最强?,抑制AchE使Ach增加,产生M和N样作用。直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体促进运动神经末梢释放Ach。,临床应用,1

11、.重症肌无力:多口服。2.术后肠胀气, 尿潴留。3.阵发性室上性心动过速。4.肌松药过量时的解毒。,不良反应 过量可产生M及N样作用。,吡斯的明(Pyridostigmine) 主要用于重症肌无力,也用于术后腹胀和尿潴留。 特点:作用弱、起效慢、维持久(68h),也称依色林,从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱,现已人工合成。,毒扁豆碱(physostigmine),特点: 1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。2.对眼部作用比毛果芸香碱强且持久。,临床应用:各种青光眼 起效快,作用强,但刺激性也较强,患者不易耐受,可用毛果芸香碱维持疗效。,1.抗AchE作用较弱,但对骨骼肌的兴奋作用快、

12、强、短。515min后作用消失,故不作为治疗用药。 2.主要用于诊断重症肌无力。,依酚氯胺(edrophonium choride),方法:快速静脉注射依酚氯胺2mg,3045秒后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩,提示为诊断阳性(重症肌无力),而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,有机磷酸酯类,.杀虫剂:DDVP(敌敌畏)、乐果、敌百虫等.战争毒气:Sarin, Tabun 等,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂;与ChE牢固结合并使之失活;导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用;如不及时

13、抢救,酶发生“老化”。,磷酰化胆碱酯酶,胆碱酯酶老化(aging): 必须等待新生胆碱酯酶解救原则:一旦中毒,尽快!持续抢救!,“老化”,是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。 此时即使用AchE复活药,也不能恢复酶的活性,必须等待新生的AchE出现,才可水解Ach,此过程可能需要几周的时间。,有机磷酸酯类中毒,慢性中毒,多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降;临床表现:神经衰弱、腹胀、多汗;偶见肌束颤动及瞳孔缩小加强劳动防护及安全知识教育等.,。,急性中毒表现,轻M样症状(最早)中 M N样症状重 M N+中枢症状,M样症状瞳孔缩

14、小,视物模糊流涎,大汗,呼吸困难恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁心率减慢及血压下降。,N样症状上述症状多数加重但心率加快,血压升高;并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹,中枢症状先兴奋、不安,惊厥;后抑制,意识模糊,反射消失,昏迷可因呼吸麻痹死亡,急性有机磷中毒救治,一般处理: 清除毒物+支持疗法特效治疗: 阿托品, 解磷定,一般处理原则,1. 脱离现场;2.温水及肥皂水清洗皮肤(忌用热水)。3.口服中毒者用微温的1%盐水、2%碳酸氢钠溶液(敌百虫忌用)或1:5000高锰酸钾溶液(对硫磷忌用)反复洗胃,直至洗清为止。然后再给硫酸镁导泻。,阿托品加用胆碱酯酶复活药解磷定,足量、反复用药达到阿托品化。,

15、特效治疗,胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivators),作用:使受抑的胆碱酯酶恢复活性;应用:解救有机磷酸酯类中毒;代表药物:碘解磷定(派姆,PAM-I) 氯磷定(PAM-Cl),解毒机制含肟基(Oxime), 对磷原子等有极强的亲和力, 可:使未老化的磷酰化ChE复活;还可与游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒复合物。,解毒疗效,N样症状中枢症状 M样症状对硫磷、内吸磷 敌敌畏,敌百虫 乐果,解毒原则,1.早期用药:防止“老化”2.联合用药:阿托品:主要对抗M样症状-对症治疗;解磷定:主要对抗N样及中枢症状-对因治疗,3.足量用药:“阿托品化” 瞳孔开大,颜面潮红,心

16、率加快,皮肤干燥,肺湿罗音较少或消失,意识障碍减轻或苏醒。(一大,二红,三快,四干,五消失) N样症状消失,AChE活性恢复。 4.重复用药:,某男,24 岁。患者因 20min前口服 DDV15ml 而人院治疗。体检:嗜睡状,大汗淋漓,呕吐数次。全身皮肤湿冷,无肌肉震颤双侧瞳孔直径 23 mm,对光反射存在。体温正常、呕吐数次。呼吸及血压基本正常。双肺呼吸音粗化验:WBC14.2 109/ L ,中性 93 % ,余未见异常诊断为急性有机磷农药中毒。入院后,用2碳酸氢钠水洗胃,静脉注射阿托品 10mg次,共 3 次。另静注山莨若碱 10 mg,解磷定 1g ,并给青霉素、庆大霉素及输液治疗之

17、后,瞳孔直径为 56mm,心率每分钟 72 次,律齐,皮肤干燥,颜面微红。不久痊愈出院。讨论: (1)对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题? (2)为什么在使用M受体阻断剂时,又给予解磷定治疗?(3)如何正确使用阿托品?,抗胆碱药包括: M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱及 其合成代用品. N胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药,M 胆碱受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱 (山莨菪碱和东莨菪碱) 非特异性M胆 碱受体阻断药 阿托品合成代用品 (后马托品等),与节后M受体结合,妨碍ACh或M受体激动药与M受体结合,产生与ACh或M受体激动药相反的作用。分为非特异性M受体阻断药、M1受体阻断药。,第二

18、节 M 胆碱受体阻断药,颠茄 Belladonna,阿托品和阿托品类生物碱,曼陀罗,洋金花,莨菪,是从茄科植物中提取的生物碱。,阿托品和阿托品类生物碱的来源,阿托品和阿托品类生物碱的构效关系,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,阿托品 Atropine,特异性阻断M受体; 对 M受体各亚型均阻滞大剂量也可阻滞N受体。,【药理作用】,从茄科植物中提取,为消旋莨菪碱。现已人工合成。,【体内过程】 口服吸收快,作用维持为34h。吸收后分布于全身组织,可透过胎盘屏障及血脑屏障。i.m24h内有85%88%以原形或代谢产物经尿排泄。滴眼后排泄减慢。,抑制腺体分泌,扩瞳升高眼内压调节麻痹,阿托品对眼的作用,局部给

19、药、全身给药均可发生,(1)扩瞳 Mydriasis阻滞虹膜括约肌M受体,虹膜括约肌松弛瞳孔扩大。,阿托品对眼的作用,(2)升高眼内压 increased intraocular pressure. 扩瞳虹膜退向边缘前房角间隙变窄房水回流受阻眼压。,阿托品对眼的作用,(3)调节麻痹 cycloplegia睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,视近物模糊,视远物清楚称调节麻痹。 睫状肌 悬韧带,晶状体,阿托品对眼的作用,尤对过度活动或痉挛的作用更显著。,松弛内脏平滑肌,心脏:增加心率,加快传导 部分人在治疗量(0.30.6mg)时可短暂地轻度减慢心率,可能

20、是因为阻断突触前膜的M1受体,反馈性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。 较大剂量(12mg) ,阻断窦房结的M2受体,解除迷走神经对心脏的抑制,使心率。,作用于心血管系统,作用于心血管系统,心脏:增加心率,加快传导,血管与血压: 治疗量无明显影响,(多数血管缺乏胆碱能神经支配)。 大剂量引起皮肤血管扩张潮红温热。 尤其对于痉挛小血管,机制未明。 直接扩血管;作用于细胞内钙、血管内皮。 机体对阿托品引起的体温升高的代偿性散热反应。,作用于心血管系统,较大剂量兴奋中枢神经系统,随剂量增加而增强。严重可由兴奋转入抑制。,作用于中枢神经系统,用于各种内脏绞痛。胃肠绞痛及膀胱刺激症疗效较好;也可用于遗尿

21、;胆绞痛和肾绞痛疗效差,宜加用镇痛药,,解除平滑肌痉挛,1麻醉前用药 可防止呼吸道阻塞、吸入性肺炎,皮下给药。2.严重的盗汗和流涎症;,抑制腺体分泌,眼科应用,(0.5%1%),用于感染中毒性休克,如爆发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致休克).,阿托品 Atropine,迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。 但对器质性房室传导阻滞无效。,阿托品 Atropine,【禁忌症】,青光眼、前列腺肥大禁用;心肌梗死、心动过速、高热慎用。,阿托品 Atropine,东莨菪碱(scopodamine),特点 1.中枢抑制作用强:镇静催眠 抑制腺体分泌作用强 兴奋

22、呼吸中枢 2. 抗晕止吐用于晕动病3.中枢抗胆碱作用用于帕金森病,麻醉前给药,山莨菪碱(anisodamine,654),特点:选择性高(内脏平滑肌和血管) 用于内脏平滑肌痉挛、感染性休克,阿托品的合成代用品 阿托品的药理效应选择性低,作用广泛,内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构,力求合成可用于不同目的的代用品。,合成扩瞳药 后马托品 托吡卡胺 特点:1. 扩瞳和调节麻痹作用时间较阿托品短; 2. 调节麻痹出现快但不如阿托品完全,合成解痉药(一) 季胺类解痉药 丙胺太林 (普鲁本辛) (二) 叔胺类解痉药 贝那替秦 (胃复康)(三) 选择性M1受体阻断药 哌仑西平:用于胃、十二

23、指肠溃疡 (四)支气管平滑肌解痉药 异丙托溴铵:用于慢性阻 塞性肺部疾患及支气管哮喘,第四节 N胆碱受体阻断药,1.N1胆碱受体阻断药: 神经节阻滞药 2.N2胆碱受体阻断药: 骨骼肌松弛药,N1胆碱受体阻断药,选择性与神经节细胞的N1胆碱受体结合,但不激动之,竞争性地阻碍Ach与受体的结合,使节前纤维末梢释放的Ach不能引起节细胞的除极化反应,从而阻滞了神经冲动在神经节的传递。,(一)药理作用,交感神经节和副交感神经节都有阻滞。对效应器的具体效应视两类神经支配以何者占优势而定。,N1胆碱受体阻断药,血管:交感神经支配占优势,用药后 小动脉扩张,总外周阻力 静脉扩张回心血量和心排血量 血压显著

24、。胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体:以副交感神经占优势,用药后 便秘、扩瞳、口干和尿潴留。,N1胆碱受体阻断药,特点:降压强大、迅速而可靠,维持时间较短。 反复给药容易产生耐受性, 用药剂量必须个体化。应用:1.高血压脑病、高血压危象和其他降压药无效的危重高血压病人。 2.控制性降压不良反应多,现已较少使用。 如:美加明,N1胆碱受体阻断药, N2-胆碱受体阻断药 (骨骼肌松弛药),这类药与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合后,阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递,导致骨骼肌松弛。是全麻用药的重要组成部分。 根据作用机制可分为去极化型和非去极化型肌松药二类。, 非去极化型肌松药,又称竞争型肌松药

25、与神经末梢释放的ACh竞争结合N2受体,使终板膜不能去极化,引起骨骼肌松弛。,作用特点: 1) 骨骼肌松弛前无肌兴奋现象; 2)抗胆碱酯酶药新斯的明可对抗其肌松作用; 3) 吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此 类药物的作用; 4)兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。,非去极化型肌松药, 筒箭毒碱(Tubocurarine) 应用: 主要与全麻药并用以获得满意 的肌肉松弛,便于手术进行。 禁忌症: 重症肌无力; 哮喘; 严重休克。,去极化型肌松药,与骨骼肌运动终板膜上的N2受体相结合,并激动受体,使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化,使骨骼肌长期处于不应期状态。 两个时相: 持久

26、去极化相 脱敏感阻滞相,作用特点 :1) 用药后常见短暂的肌束颤动;2) 连续用药可产生快速耐受性;3) 抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的 肌松作用,反而增强之,因此,过量 不能用新斯的明解救;4) 治疗量无神经节阻断作用。, 琥珀胆碱(Suxamethonium) 司可林(scoline),应用: 1.气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查。 2.辅助麻醉,药理作用:作用快、维持时间短、易控制。 颈部和四肢肌肉面、舌、咀嚼肌呼吸肌,药动学: 口服不吸收,需注射给药,给药后大部分迅速被假性胆碱酯酶水解。,思考题,简述毛果芸香碱对眼的作用及临床应用?简述新斯的明的临床应用?简述阿托品的药理作用及临床应用?比较山莨菪碱与东莨菪碱的作用特点和主要用途。如何解救急性有机磷酸酯中毒?,Thank You!,

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