1、甲状腺功能减退症,一甲状腺激素合成及调节二甲状腺功能减退症临床特点三甲减治疗四特殊问题 非甲状腺性疾病甲状腺激素异常综合征,甲状腺功能减退症hypothyroidism甲状腺激素合成及分泌不足或组织不能很好利用甲状腺激素导致甲状腺功能绝对或相对不足的全身性疾病,人每日需要补充100g的甲状腺素(T4) 合成这些T4所用的碘，即每日最低需碘量为65g碘几乎100%从胃肠道吸收,其中90%从尿排出,10%从粪便排泄.正常碘摄入时.每天尿碘浓度应达到100g/L碘超足量（MUI 201-300g/L）和碘过量（MUI 300g/L）自身免疫甲状腺炎和甲减的患病率显著增加，促进甲状腺自身抗体阳性人群发
2、生甲减；可以促进亚临床甲减发展为临床甲减。 维持碘摄入量在尿碘100-200g/L安全范围是防治甲减的基础措施对于有遗传背景、甲状腺自身抗体阳性和亚临床甲减的易感人群尤重要 理想碘摄入量： 青春期前儿童120g/d 青少年和成人150g/d 怀孕和哺乳期妇女200g/d,一 甲状腺激素的合成及调节,过多的活性碘, 占据过氧化物酶的功能键，抑制其活性 干扰酪氨酸的碘化 使甲状腺激素的合成和释放受损Wolff-chaikoff效应有潜在的致甲状腺自身免疫现象 碘充足地区甲减多源于自身免疫性疾病 1.碘使甲状腺组织成分的抗原性增强 2.碘与甲状腺球蛋白结合,增加甲状腺球 蛋白的免疫性, 3.碘刺激B
3、淋巴细胞产生免疫球蛋白.,碘引起甲状腺功能减退的原因,酸硫酸盐,葡萄糖醛,丙氨酸脱羧脱胺,D1,D3,3,5,3,5,ExtrathyroidalConversion Sites(Liver, kidney, Others),T3,T4,- I,-,T4,T3,T4,T3,Thyroid,TSH,Pituitary,Hypothalamus,T3,T4,TRH,+,-,-,-,+,TSH及TRH促进T3和T4的合成肝肾等1型5脱碘酶使T4脱碘产生T3不论甲状腺或外周形成的T3均可反馈抑制垂体T4到达垂体后可被垂体中2型5脱碘酶几乎完全转换成T3抑制垂体分泌,D1,D2,There are fe
4、w reports about nuclear uptake of T3 - Mori et al. 2002 showed a cytoplasmic thyroid binding protein (CTBP) regulating nuclear and total T3 uptake,T3发挥生理作用过先与血液中TBG分离，游离的T3通过细胞浆膜再与胞浆中的胞浆甲状腺结合蛋白CTBP 结合，再解离出的T3及尚未结合的T3通过核膜进入细胞核与其受体结合发生效应,Whickham 甲减发生与基线TSH及抗体有关,N=912 随访20年,二 甲状腺功能减退症,基线时: TSH2mU/L,甲减
5、抗体阳性者发生率最高,并与滴度相关.,追踪20年观察结果显示:自发甲减的年发病率:女性为3.50/00, 其中9%在10 开始治疗 TSH 5-10 每年筛查,分 类 根据病变发生部位,原发性甲减（甲状腺本身病变） 占全部甲减的95%以上； 常见原因：自身免疫、甲状腺手术或放射碘治疗后 中枢性甲减（下丘脑和垂体病变） TSH或TRH分泌减少所致； 常见原因：肿瘤、颅咽管瘤 局部放射或手术 及分娩大出血 甲状腺激素抵抗综合征-周围性甲减,根据甲状腺功能减低的程度分类,亚临床甲减（subclinical hypothyroidism）临床甲减（overt hypothyroidism）粘液性水肿
6、根据发病年龄分类 先天性甲减: 胎儿期或婴儿期发病 婴幼儿及儿童甲减 成人甲减,临床表现,女性中年以后发病多，起病隐袭。 .缺乏特异症状易与衰老混淆 代谢率减低症状未老先衰 怕冷无汗，贪睡懒动, 食欲下降但体重增加, 腹胀, 便秘, ， 记忆力减退，反应迟钝, 月经量多, 不孕 关节疼痛溢乳甲状腺疾病家族史 及甲状腺手术史 放射碘治疗史、 Graves病 桥本甲状腺炎病史,反应迟钝、表情呆滞、声音嘶哑、听力障碍，毛发稀疏干燥 粘液性水肿面容:苍白、颜面和/或眼睑浮肿、唇厚舌大、有齿压痕， 皮厚干粗、脱屑、手脚掌皮肤可呈姜黄色， 甲状腺不大或轻中度肿大,较韧不均匀,无压痛 心率缓慢房室传导阻滞
7、低体温 跟腱反射时间延长， 浆膜腔积液 心包积液 心力衰竭 蝶鞍增大易误为垂体泌乳素瘤,体格检查,甲减的诊断思路,T4减低 TSH,原发和继发性甲减的鉴别,T4正常, TSH正常无甲减T4 TSH原发甲减T4 TSH正常或继发甲减T4 TSH 激素拮抗综合征 肿瘤,甲减的实验室检查,TSHFT4T3代偿T3失代偿亚临床甲减仅有TSH增高 原发性甲减血清TSH增高，增高的水平与病情程度相关成人TSH分泌有昼夜节律， 23：0002：00最高自身免疫指标: TGAb; TPOAb. 多呈强阳性 TBAb;TBII 阻断TSH作用 部分原发性甲减蝶鞍增大，血清泌乳素升高、需要与垂体泌乳素瘤鉴别心肌酶
8、血脂异常贫血 轻、中度正色素性贫血蛋白尿,三甲减治疗左甲状腺素钠（L-T4）替代治疗原则,1. 青、中年: 起始50ug/d, 每间隔一个月左右上调25ug/d 50岁病程短无心脏病者开始即可足量替代(1.6ug/公斤理想体重或0.8ug/lb/d) 一般女性: 75100ug/日 男性:100150ug/日治疗初期，每间隔4-6周测定T4及TSH 治疗达标后，需要每6-12个月复查一次2 TSH靶值0.5-2.5-3mU/l ，使FT4 水平略高 保持 T3正常3. 老年人、有基础心脏病者：起始剂量要小(12.525-50ug/d) 心电图监测 4-8周增加12.525ug/d 直到TSH正
9、常老年人和年轻人达标不同4. 妊娠甲减应继续用药, 孕期最后3个月需要量增加3050%甲肿区域妊娠妇女: L-T4+碘 从25-50g/天开始，每1-2周增加25g，直到 达标,口服T4钠盐,小肠上段吸收 ：吸收率80%左右，甲减不影响 吸收 吸收后99.97%与蛋白结合 : 2/3与TBG 1/3Transthyretine 少数为TBA 生物半衰期190h:每日组织更新10% 峰值2-4h(高于基值1015%)维持6h T3升高慢,但保持稳定 影响T4的吸收的因素肠道吸收不良-氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、 硫酸亚铁加速L-T4的清除的药物-苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、雷米封
10、、洛伐他汀、胺碘酮、,TSH与甲状腺素剂量,L-T4剂量(ug/dl),TSH水平(mU/L),R=98P0.01,Kabadi 1989,L-T4 Dose Correlations,Santinl. F. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005,Body Weight,Lean Body Mass,Fat Mass,年龄变老影响甲状腺功能,老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降老年滤泡细胞功能进行性减退, 摄碘减少40-50% 激素生物合成减少 因激素降解减低而平衡 T4半衰期-年轻人6.9天 老人9.1天TT3 FT3 TT4 FT4及TSH无变化 但
11、TSH对TRH反应变低老年人肌肉量（LBM）减少而所需T4剂量减少；但吸收率下降又增加需要量 随时间延长病情发展常易合并其他疾病而减少剂量现状是治疗不足和过量在老年人是相等的,老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.71.4年）,Gussekloo, J. et al. JAMA 2004:292:2591-2599.,低FT4,正常FT4,累计死亡率在低TSH（4.8 ）组,4.8,Goal TSH in HypothyroidismYoung (age 26) vs. old (age 71)McDermott et al.Thyroid 2001Survey of ATA members(n=
12、162),调查美国ATA会员治疗甲减年轻人（平均26岁）和老年人（平均71岁）替代治疗达标范围分别是0-2及1-4,甲减治疗经验,Variations in L-T4 Replacement with Different Causesof HypothyroidismGordon and Gordon,1999,AtrophicThyroiditis(n=36),HashimotosThyroiditis(n=36),Gravess/p131IRx(n=37),Thyroid Cancer(normal TSH)(n=36),Median Daily Dose(mcg/d),P0.001 fo
13、r all comparisons,萎缩性甲状腺炎最少，其次是GD术后及131碘治疗后，甲状腺癌用量最大桥本甲状腺炎用量略少于甲状腺癌,甲减不同原因平均每日L-T4 剂量有统计学意义差别,Decreased Thyroxine Requirements in the Elderly: Effects of Other IllnessKabadi et al. 1987,* P20,Hypothyroid,NTIS,14%,50%,50%,86%,T4T3TSH,DECREASED T3 PRODUCTION,DECREASED TSH AND T4PRODUCTION,The Two Majo
14、r Nonthyroidal-Illness syndromes,Time (days or weeks),Time (days or weeks),Decreased Serum Thyroxine-the More Serious Change,Decreased Triiodothyronine Production in Nonthyroidal Illness:Is Treatment Indicated?,Patients need not be very ill.This change may reduceprotein catabolism,which isprevented
15、by replacement oftriiodothyronine.No evidence of other benefitof replacement.,Time (days or weeks),Decreased Thyroxine and TriiodothyronineProduction in Nonthyroidal Illness:Is Treatment Indicated?,Patients are usually very ill.No benefit of thyroxinetherapy, and harm in onestudy.One study of high-dosetriiodothyronine-no benefit.,Time (days or weeks),Thyroxine Therapy in Patients with Acute Renal Insufficiency,(Treatment was four doses of 150ug of thyroxine,given intravenouslyat 12-hour intervals.),Acker CG.et al. Kidney international 2000.57,293,
