1、IgG4相关肥厚性硬脑膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis, IgG4-RHP),IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病，这一疾病可累及多个器官或系统，造成器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭。在过去的十年里，IgG4-RD作为一种系统性疾病，逐步被人们认识并接受，它将过去许多认为毫不相关的单个脏器损害联系在了一起。,IgG4-RD损伤可见于多个器官，包括肺、纵隔、肝和胰腺。现在很多疾病被归为IgG4-RD，包括： 自身免疫性胰腺炎(AIP)、 Ridel甲状腺炎、 肾小管
2、间质性肾炎、 炎性假瘤、 腹膜后纤维化。,流行病学,对原诊断为特发性肥厚性硬脑膜炎的患者，进行病理切片观察及IgG4染色，发现部分病例符合IgG4-RHP诊断，表明至少部分之前原因不明的肥厚性硬脑膜炎发病与IgG4相关，甚至有学者认为IgG4-RHP可能为特发性肥厚性硬脑膜炎最常见的原因。,Ezzeldin M,Shawagfeh A,Sehnadig V,et a1.Hypertrophic spinal pachymeningitis:idiopathic vs.IgG4-relatedJ.J Neurol Sci,2014,347(1-2): 398-400,美国哈佛大学对25年内共计1
3、4例肥厚性脑膜炎患者进行回顾性分析，发现6例患者为特发性肥厚性脑膜炎，其中4例可诊断为IgG4-RHP。,Wallace ZS,Carruthers MN,Khosroshabi A,et a1.IgG4-related disease and hypertrophic pachymeningitisJ.Medicine(Baltimore),2013,92(4):206-216,发病机制,B淋巴细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞的炎性浸润激活纤维化和胶原沉积，最终引起了组织增生及硬脑膜增厚。有学者认为幼稚B细胞参与CD4+T细胞相关的T细胞依赖反应与该疾病的发病有关。有学者认为该疾病是
4、一种由抗原驱动的炎性病变，最终可导致组织纤维化。,Mattoo H,Mahajan VS,Della-Torre E,et a1.De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4.related diseaseJ.J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):679-687.Della-Torre E,Lanzillotta M,Doglioni C.Immunology of IgG4.related diseaseJClin Exp lmmu
5、nol,2015,181(2):191-206,临床表现,头痛及脑膜增厚压迫周围血管及脑神经的症状。,Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA Neurol,2014,71(6):785793,影像学改变,大部分病例可见硬脑膜线状或结节样异常强化，有时可见硬脊膜或软脑膜异常强化。可同时存在脑实质受累，包括额叶近皮质病灶、靠近胼胝体和扣带回。第、颅神经及蝶窦的异常强化。可
6、伴有颅骨增生、垂体异常以及脊髓受累。,Lee YS,Lee HW,Park KS,et a1.Immunoglobulin IgG4-related hypertrophic paehymeningitis with skull involvementJ.BrainTumor Res Treat,2014.2(2):87-91Lin CK,Lai DM. IgG4-related intraeranial hypertrophic paehymeningitis with skull hyperostosis:a case repor J.BMC Surg,2013,13:37.,脑脊液检查,
7、IgG4-RHP患者常规脑脊液检查结果并无特异性；IgG4-RHP患者的脑脊液IgG4中位浓度、脑脊液IgG4指数均显著高于其他两组，认为联合分析相应指标可以将IgG4-RHP与其他原因所致肥厚性脑膜炎进行区分；免疫抑制治疗后脑脊液IgG寡克隆区带消失，脑脊液IgG4浓度明显下降，可以通过此方法来监测疾病的活动程度。,Della-Torre E,Galli L,Franciotta D,et a1.Diagnostic value of IgG4 Indices in IgG4-related hypertrophic paehymeningitisJ.J Neuroimmun01,2014,
8、266(1-2):82-86,血清IgG4检测,IgG4-RHP患者可以仅表现为脑脊液IgG4浓度升高而外周血中的IgG4浓度正常，尤其在只累及脑膜而无脑膜外脏器受累的情况；IgG4-RHP患者血清IgG4浓度升高一般提示存在脑膜外病灶。,Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA Neurol,2014,71(6):85793,病理及免疫组织化学结果,特征性病理特点包括
9、以下3方面： 广泛致密的淋巴浆细胞浸润； 车辐状结构的纤维变性； 阻塞性血管炎。如果发现上皮样细胞肉芽肿或以嗜中性粒细胞浸润为主，则不支持诊断。,Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192,免疫组织化学改变： IgG4阳性浆细胞数量增多，表现为IgG4阳性细胞数与总的IgG阳性细胞数的比值(IgG4IgG)40，以及每个高倍视野IgG4阳性浆细胞数10个。,诊断,IgG4-RD诊断标准:受
10、累器官出现团块,或弥漫性、局限性肿胀;血清IgG4135 mg/dl;病理学:大量的淋巴细胞浸润,组织纤维化、硬化;免疫组化IgG4 阳性浆细胞数与IgG 阳性浆细胞数比例40%,同时浸润的IgG4 阳性浆细胞数大于10个高倍镜视野。满足+为确诊,满足+为可能诊断;满足+为可疑诊断。,诊断,临床表现；影像学(尤其MRI增强扫描) 提示硬脑膜病变；脑脊液检查排除感染或肿瘤等继发因素；脑膜活检符合上述IgG4-RD 3项特征性病理表现中的1项或2项；同时IgG4IgG比值40，以及每个高倍视野下IgG4阳性浆细胞数10个。单纯IgG4阳性细胞浸润对IgG4-RHP的诊断不具有特异性。,Deshpa
11、nde V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192,治疗,目前对其治疗的研究仅局限于少数个案报道，多数予静脉冲击或口服糖皮质激素治疗能够缓解症状，但在激素减量过程中容易出现复发。而且每个患者对各种药物的反应均不一致。有报道称IgG4-RHP患者单独使用甲氨蝶呤每周12.5 mg，治疗1年症状无复发，随后2年减量至每周10 mg仍无复发。,Regev K,Nussbaum T,Cagnano E,et a1.C
12、entral nervous system manifestation of lgG4-related disease JJAMA Neurol,201 4,7l(6):767-770,IgG4-RD管理和治疗的国际指南共识,Khosroshahi A,Wallace ZS,Crowe JL,et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related diseaseJ.Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.,在低倍的苏木素-伊红染色（10x）（左）和高（中）（40x）显示丰富的巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。免疫组化染色IgG4（右）演示多个浆细胞。,在低倍苏木素-伊红染色（10）（左）和高（40）（中）功率。表现为混合性炎症浸润和纤维化。IgG4免疫组织化学染色（右）演示多个阳性浆细胞。,
