1、突变未知非鳞癌患者的规范治疗,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡 莉2015-06-15,临床中非鳞癌患者为何有突变未知者？,未能进行基因突变检测的原因,无法获得足够的肿瘤标本或标本质量不高所在的医院无法进行突变的检测医生的检测意愿低病理医生对检测的兴趣和参与度低费用问题,2013年中国NSCLC基因突变检测率仅为32.8%,Xue C, et al. Lung Cancer 77 (2012) 371-375.2012/2013 IMS Oncology Report data for China Treatment Pattern,能否基于临床特征来判断患者是否突变？,Jackman DM, e
2、t al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,临床特征：女性、亚裔、非吸烟者和腺癌,依据3个或以上临床特征来筛选患者，超过1/3的患者实际没有EGFR突变！,依据2个或以下临床特征来筛选患者，73%的患者实际没有EGFR突变！,突变未知人群（腺癌、非吸烟、亚裔）中 超过40%患者无EGFR突变,IPASS回顾性分析：,Tony S Mok et al. 2008 ESMO. LBA2,EGFR突变未知的患者一线“尝试”EGFR-TKI 的风险,使用TKI,“尝试”风险？,对于EGFR突变未知患者进行一线治疗,Mok et al, N Engl J
3、Med 2009; 361(3): 947-57.,IPASS研究：EGFR野生型患者一线治疗，TKI治疗的有效率仅有1.1%,一线“尝试”EGFR-TKI 错失疾病缓解的最佳时机,一线“尝试”EGFR-TKI 增加24%死亡风险,TORCH研究：突变状态未知的晚期NSCLC患者一线治疗,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,一线“尝试”EGFR-TKI，化疗无法发挥最佳疗效,化疗用于一线的疗效显著优于二线的疗效 (25.6% vs.10.5%),Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012
4、; 30(24): 3002-11.,一线“尝试”EGFR-TKI 增加疾病进展风险,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,2014 JAMA 荟萃分析：TKI 治疗野生型患者增加 41%疾病进展风险,ASCO明智选择：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者不要使用针对这些靶点的靶向药物,对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物。ASCO指南：EGFR/ALK突变状态未知及野生型患者，首选化疗,Schnipper et al, J Clin Oncol 2013 Dec 1;31(34):4362-70.,EGFR突变未
5、知的患者一线“尝试” EGFR-TKI的风险,使用TKI,对于EGFR突变未知患者进行一线治疗,一线化疗,突变未知非鳞癌患者如何选择一线化疗方案？,化疗方案的选择？,ECOG 1594回顾性研究：三代化疗药物不同组织学的疗效,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,化疗方案的选择？,JMDB研究首次前瞻性证实了预测非鳞癌力比泰/顺铂的疗效,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,力比泰/顺铂,健择/顺铂,力比泰各线治疗非鳞癌生存获益高度一致,多项大型III期临床
6、研究证实：力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,Scagliotti G, et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,荟萃分析显示：力比泰是非鳞癌优选,比较力比泰/顺铂与其他一线含铂化疗方案治疗不同组织学类型晚期NSCLC患者的疗效是否存在差异,Treat J et al. Lung Cancer 2012 May;76(2):222-7,力比泰/顺铂治疗非鳞癌安全性优势显著,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),患者(%),3/4
7、级非血液学毒性反应,3/4级血液学毒性反应,突变未知非鳞癌患者如何选择一线治疗？,化疗是优选：选对正确的药物EGFR-TKI尝试有增加死亡和疾病进展的风险，需首选化疗化疗方案中，力比泰疗效更优，安全性更好,一线化疗4-6个周期是否足够？,一线治疗后部分患者在进展后无法接受后续治疗， 而接受多线治疗的患者生存期更长,Stinchcombe TE, and Socinski MA. J Thorac Oncol 2009; 4:243-250.Hensing TA, et al. Lung Cancer 2005;47(2):253-259.Sun JM, et al. Journal of Th
8、oracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,一线含铂双药治疗后继续维持治疗的临床研究,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.ASCO 2010 C. P. Belani, et al., Abstract # 7506.Prol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24.Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(
9、23):2895-902.,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗显著延长PFS和OS,PARAMOUNT研究：,PFS（自诱导开始）,OS（自诱导开始）,Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol.2012 Mar;13(3):247-55.Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗的获益不受一线疗效的影响,1.2,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,全部随机化
10、患者(n=539),一线治疗反应,CR/PR(n=234),SD(n=285),0.81,0.76,0.78,HR,HR; 95%CI,2.0,1.8,1.6,1.4,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,力比泰更好,安慰剂更好,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗的获益不受一线治疗周期的影响,PFS,PARAMOUNT力比泰继续组 vs. JMDB 同质性人群,力比泰继续单药治疗显著延长患者PFS与OS,PARAMOUNT安慰剂治疗组 vs. JMDB 同质性人群,力比泰一线治疗4周期与6周期的疗效无显著差异,Scagliotti GV, et al. Lung Cancer.
11、2014; 85(3): 408-14.,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗的获益不受年龄因素的影响,PFS (70岁患者),PFS (70岁患者),OS (70岁患者),OS (70岁患者),Cesare Gridelli, et al. J Thorac Oncol. 2014;9: 991997.,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗耐受性良好,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗不影响患者体力状况,力比泰继续维持治疗组与安慰剂组治疗后PS改
12、善/稳定率相似(85.3% vs. 87.5%),Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗不影响患者生活质量,Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,高效低毒的力比泰实现突破一线治疗后继续单药治疗患者依从性好,50%的患者接受了4周期的力比泰维持治疗,37%的患者接受了6周期的力比泰维持治疗,50%,4周期,37%,6周期,患者接受力比泰维持治疗的平均周期数为7.9个周期患者接受力比泰维持治疗的最长周期数为44个周期,
13、Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,继续单药治疗的唯一推荐：晚期NSCLC非鳞癌患者，完成一线力比泰/顺铂治疗获得疾病控制后，继续使用力比泰进行治疗。（I 类证据推荐）,继续单药治疗的推荐：晚期NSCLC非鳞癌患者，完成一线力比泰/顺铂治疗获得疾病控制后，推荐使用力比泰进行继续治疗。（I 类证据推荐）,NCCN Guidelines 2015 V4.Reck M, et al. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3):iii27-iii39.,高效低毒的力比泰实现突破各项指南对力比泰一线治疗后继续单
14、药治疗的推荐,我国在2014年6月国家食品药品监督管理总局正式批准力比泰 (注射用培美曲塞二钠) 作为局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌一线及继续维持治疗的新适应症。,总 结,突变未知非鳞癌患者一线治疗的艺术药物优选：选对正确的方案首选化疗化疗方案中，优选力比泰最佳模式：“一线+维持治疗”继续维持治疗应成为一线治疗的一部分高效低毒的力比泰带来新的突破；一线力比泰含铂双药 治疗后未进展的非鳞癌患者应继续力比泰单药治疗,谢谢您的关注！,国际上晚期乳腺癌治疗指南,2009,英国国家临床评价研究所（NICE）,美国国家综合癌症网络（NCCN）,96,yearly,圣安东尼奥乳腺癌会议,2014,
15、第37届,晚期乳腺癌国际指南共识ABC1和ABC2,2013,第2届,第1届,yearly,2011,美国临床 肿瘤 学会（ASCO）,中国乳腺癌治疗指南,NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版),MBC不同转移部位的特点与治疗策略,中位生存2+年1,中位生存6-12个月1,中位生存8个月1,中位生存1-4个月1,1. Jackisch C, presented at 2010 ESMO.2. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2011版：pp402. 3. Kennecke H, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3271-3277.4. 肿瘤学. 同济大学出版社 201
16、0：pp326. 5. 张秀春. 实用肿瘤学杂志 2008; 22(1):26-28.6. Yoshimoto M, et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 110(3):485-491. 7. Gao D, et al. Jpn J Clin Oncol 2009; 39(2):97-104.8. 邱梅清等. 肿瘤 2012; 32(11):907-913. 9. 王佳玉等. 中华肿瘤杂志 2006; 28(8):612-616.10. 乳腺病学. 山东科学技术出版社 2006年第三版：pp1088. 11. Eichler AF, Loeffler JS.
17、 Oncologist 2007; 12(7):884-898.12. 王玉栋等. 肿瘤学 2010; 16(9):691-700. 13. 叶慧林等. 肿瘤学 2010; 16(4):298-300.,目录,HER2 阳性MBC的概述HER2阳性复发转移乳腺癌临床诊断HER2阳性MBC的一线治疗赫赛汀治疗HER2阳性MBC典型病例,目录,HER2 阳性MBC的概述HER2阳性复发转移乳腺癌临床诊断HER2阳性MBC的一线治疗赫赛汀治疗HER2阳性MBC典型病例,30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达,National Institute for Health and Clinical Ex
18、cellence. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2002.Jackisch C. Oncologist. 2006. 11 Suppl 1: 34-41.,复发转移性乳腺癌（MBC）包括乳腺癌III期（局部进展）和IV期乳腺癌（转移）1HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达2,细胞膜HER2蛋白,正常,过表达,HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差,Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Onc
19、ol. 2010. 28(1): 92-8.,70.2%,75.1%,41.3%,54.9%,13.2%,24.5%,p=0.028,总生存率(OS)(%),相比HER2阴性MBC, HER2阳性MBC5年OS下降46%,MBC：复发转移性乳腺癌,HER2阳性MBC，未经赫赛汀治疗（n=118）HER2阴性MBC（n=1782）,目录,HER2 阳性MBC的概述HER2阳性复发转移乳腺癌临床诊断HER2阳性MBC的一线治疗赫赛汀治疗HER2阳性MBC典型病例,HER2阳性复发转移乳腺癌临床诊断,HER2检测原则：,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2012年;22(4):314-8,
20、HER2阳性判定：ICH3+和/或FISH阳性即可判读HER2阳性,乳腺癌HER2检测结果判读标准,2015年版NCCN：复发转移后应重新检测转移部位Her2状态,ASCO指南推荐对每个原发性乳腺癌患者，包括晚期乳腺癌的转移灶都须进行Her2检测，尤其对于之前Her2阴性，但临床表现Her2阳性或者三阴性乳腺癌特征的患者。,目录,HER2 阳性MBC的概述HER2阳性复发转移乳腺癌临床诊断HER2阳性MBC的一线治疗赫赛汀治疗HER2阳性MBC典型病例,2013年晚期乳腺癌国际指南共识ABC2晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗,对于HER2+ MBC患者，无论既往辅助阶段接受过还是未接受过曲妥珠单
21、抗，曲妥珠单抗联合化疗的PFS和OS优于拉帕替尼联合化疗,Cardoso F, et al. The Breast 2014; 23:489-502.,LoE: 1A,(%),LoE=证据级别,2013晚期乳腺癌国际指南共识ABC2更新,HER2阳性MBC一线治疗（辅助治疗中用过或未用过曲妥株单抗）的患者，化疗+曲妥株单抗PFS和OS均优于化疗+拉帕替尼。 （证据级别1A，专家共识84.6%）一线治疗中，化疗+曲妥株单抗+帕妥株单抗治疗既往未使用过抗HER2治疗的HER2阳性MBC患者，总生存优于化疗+曲妥株单抗，应优先选择，该方案是否优于其他抗HER2治疗如T-DM1目前尚不清楚。 （证据级
22、别1A，专家共识89.7%）,晚期疾病的一线治疗建议采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 + 一种紫杉类药物(除非患者具有紫杉类禁忌证)联合治疗(强烈推荐),Giordano SH, et al. J Clin Oncol 2014;32:2078-99.,2014年ASCOHER2阳性乳腺癌一线治疗方案,临床问题2.A.对于肿瘤是激素受体阳性和HER2阳性的患者最适当的一线治疗？推荐.2.A.医生可能的建议： 2.A.I. HER2靶向治疗联合化疗 （类型：基于证据;证据质量：高，强度推荐：强）2.A.II.内分泌治疗加曲妥珠单抗或拉帕替尼（在特定的情况） （类型：基于证据的;证据质量：高，推荐强度：
23、中等）2.A.III.单独内分泌治疗（在特定的情况;见推荐2.C.） （类型：基于证据的;证据质量：中等，建议的强度：弱）,ASCO有关HER2阳性晚期乳腺癌指南临床问题&推荐, American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. www.asco.org/guidelines/,问题1.B.IV. 治疗的最佳的时机，给药剂量及时间和治疗疗程？ 推荐1.B.IV. 正在接受HER2靶向与化疗联合治疗的患者，化疗应持续约4-6个月（或更长）和/或至最大反应的时间，这取决于药物毒性和有无疾病进展。当化疗停止后，临床医生应继续HER
24、2靶向治疗;在没有出现疾病进展和毒性不可耐受之前，没有改变治疗方案的必要性。 （类型：基于证据的;证据质量：中等，建议的强度：中等）, American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. www.asco.org/guidelines/,ASCO有关HER2阳性晚期乳腺癌指南临床问题&推荐,国内外指南对HER2(+)晚期乳腺癌抗HER2一线治疗方案的推荐,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（
25、2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.,国内外指南对HER2(+)晚期乳腺癌抗HER2二线治疗方案的推荐,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.,目录,HER2 阳性MBC的概述HER2阳性复发转移乳腺癌临床诊断HER2阳性MBC的一线治疗赫赛汀治疗HER2阳性MBC的病例,患者一般资料,宁*，女，522011-09-07 行左乳仿根治术+前哨淋巴结活检术，肿物位于外上，大小
26、1.5*1.8cm。病理: 浸润性导管癌2级，冰冻前哨淋巴结0/4分期: pT1N0M0-IA期IHC: ER(-) ；PR(-) ；CerbB-2（+），Ki67指数约30%，P53（-）。FISH: Her-2(+)2011-09-22 TC*6c经济原因未用Herceptin,DFS：29个月,2014-01-07 “左胸壁肿物” 行胸部CT检查,2014-01-07,2014-01-07,病理及免疫组化,2014-01-10 左胸壁肿物穿刺：低分化腺癌IHC: ER(-) ；PR(-) ；CerbB-2（+），Ki67指数约40%，P53（-）,治疗经过,2014-01-11 GP*1
27、 Ht：155cm Wt：69kg BSA：1.64m2吉西他滨 1.8 d1，8 ivgtt（1.1g/m2）奈达铂 30mg d1-4 ivgtt（73.2mg/m2）因个人原因 未行曲妥珠单抗治疗胸壁肿物未见缩小，开始出现左上肢肿胀。2014-02-12，2014-03-05 GP-H*4曲妥珠单抗 552mg d1 ivgtt（8mg/kg)414mg(6mg/kg)吉西他滨 1.8g d1，8 ivgtt（1.1g/m2）奈达铂 30mg d1-4 ivgtt（73.2mg/m2）,胸壁肿物明显缩小左上肢水肿明显减轻,2014-03-26,2014-05-16,胸壁肿物明显缩小左上肢
28、水肿基本消失,2014-03-26,2014-05-16,手术,TC*6,2011-09-07,2011-09-22,2015-04-07,2014-01-07,2014-02-12,2014-05-18,DFS=28m,PFS=14mm,GP*1,GP-H*6,胸壁肿物不变,希罗达+H*,胸壁肿物缩小,放疗？,维持治疗曲妥珠单抗 414mg(6mg/kg) q21d,总 结,HER2阳性转移性乳腺癌预后差，自然生存期短，抗HER2治疗明显改善患者的生存对HER2阳性MBC，抗HER2治疗越早应用越好目前国内可选择的一线方案： 曲妥株单抗多西他赛、紫杉醇卡铂、长春瑞滨、卡培他滨,谢谢大家的聆听！,
