1、,ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗进展,赵同伟浙江省人民医院肿瘤内科2015.12.25,主要内容,1. EML4-ALK融合基因2. ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3. 克唑替尼耐药后治疗策略4. 总结,ALK驱动基因的发现,ALK发生率东亚裔与高加索裔无差异,1. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:4275-4283. 2. Inamura K, et al. J Thorac Oncol 2008; 3:13-17.3. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:6618-624.
2、 4. Boland JM, et al. Hum Pathol 2009; 40:1152-1158.5. Martelli MP, et al. Am J Pathol 2009; 174:661-670. 6. Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:5216-5223. 7. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:3143-3149. 8. Wong DW, et al. Cancer 2009; 115:1723-1733.9. Takahashi T, et al. Ann Surg On
3、col 2010; 17:889-897. 10. Zhang X, et al. Mol Cancer 2010; 9:188.,主要内容,1. EML4-ALK融合基因2. ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3. 克唑替尼耐药后治疗策略4. 总结,PROFILE 1014 研究设计,主要入选标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q
4、3周方案治疗 6 个周期(N=171),PROFILE 1014: NCT01154140,研究终点主要终点PFS (RECIST v1.1,独立放射学评审)次要终点ORROS安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13),随机分组,疾病进展后交叉至克唑替尼组c,a FISH法测定ALK状态b分层因素: ECOG PS (0/1 vs. 2), 亚洲人 vs. 非亚洲人, 脑转移 c独立放射学评审评估,b,January 2011 to July 2013,独立影像学评估的PFS(全体分析人群),a1-sided stratified log-rank test,Mok T
5、, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),PFS 亚组分析(全体分析人群),012,HR,支持化疗,支持克唑替尼,aData missing for ECOG PS (n=1)Mok T, et al. ASCO 2014 (Abstract 8002),独立影像学评估的ORR,ORR (95% exact CI; %),克唑替尼,化疗,A交叉至克唑替尼组之前bPearson 2 test C客观缓解的患者 dKaplanMeier methodeBrookmeyerCrowley method,Mok T, et al. P
6、oster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),OS分析,两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月68% 的患者仍处于随访中, 没有一组达到中位总生存期克唑替尼组的OS数值增加(HR: 0.82; 95% CI: 0.541.26; P=0.180)1年生存期率克唑替尼: 84% (95% CI: 7789)化疗: 79% (95% CI: 7184) 这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应120/171 例化疗组患者(70%) 后续接受了克唑替尼治疗,Mok T, et al. Poste
7、r presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),25%患者存在的组间差异a 5%的任何原因引起的不良反应,a未校正组间治疗时间差异b交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),PROFILE 1014 结论,在ALK阳性的NSCLC患者中，一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的PFS；一线克唑替尼治疗与标准化疗相比，缓解率增加；ALK阳性晚期NSCLC患者一线首选克唑替尼。,Mok T, et al. Pos
8、ter presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),主要内容,1. EML4-ALK融合基因2. ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3. 克唑替尼耐药后治疗策略4. 总结,克唑替尼耐药机制：ALK通路变异与驱动基因转换,Doebele RC,et al. ClinCancerRes.2012 Mar 1;18(5):1472-82.,ALK mutation28%,ALK+/unknownMechanism*18%,Unknownoncogene/ALK-9%,EGFR mut/ALK-9%,KRAS mut/ALK-9%,ALK CNG9%,ALK mut
9、ation/ CNG9%,37%耐药二次突变,18%ALK 扩增,36%驱动基因转换,KRAS mut/ALK+*9%,CBPD (Crizotinib Beyond PD)研究,回顾性研究：PROFILE 1001和PROFILE 1005疾病进展后克唑替尼继续治疗,CBPD组中位治疗时间：19.4周三种主要进展模式：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4，全面进展较少，仅5%,Ou SH, et al. Annals of Oncology 2014;25:415-22,48,23,72,51,回顾性人群N = 194,PROFILE 1001N = 71,PROF
10、ILE 1005N = 123,CBPD组,非CBPD组,N = 120,N = 74,CBPD组OS显著延长,PD后的OS,自初始Crizotinib治疗后的OS,CBPD组患者自PD后算起mOS明显延长（16.4 vs. 3.9 mos; HR = 0.27, 95%CI, 0.17-0.42; P 0.0001）；CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长（29.6 vs. 10.8 mos; HR = 0.30, 95%CI, 0.19-0.46; P 0.0001）,Ou SH, et al. Annals of Oncology 2014;25:415-22,
11、培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案1,2,1.Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385942.Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,a作为经治疗人群：不包括克唑替尼组没有接受研究治疗的1例患者和化疗组没有接受研究治理的3例患者.b. vs 克唑替尼.c.经治疗人群,客观缓解率 : HR 3.4 (95% CI: 2.5- 4.7); P0.0001,培美曲塞治疗ALK阳性NSCLC：病例数最大的回顾性研究,ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异培美曲赛+铂类，中位PFS 7.3月ALK阳性患者TS酶表达较低，
12、且患者培美PFS与TS酶相关,Shaw AT,et al. Ann Oncol.2013 Jan;24(1):59-66.,二代ALK抑制剂,AP26113 Ceritinib Alectinib,Gettinger SN,et al. 2014 ASCO, Abstr 8047,100001000100101,IC50(Nm),NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269A,Ceritinib在晚期ALK阳性NSCLC中的疗效-ASCEND-1研究设计,11个国家20个中心入组的全球性1期试验1,扩展
13、试验评估750mg QDN=255ALK+肿瘤患者,N=246 ALK+NSCLC患者,接受过ALK抑制剂治疗N=163,未接受过ALK抑制剂治疗N=83,2013年7月入组结束2013年10月31日截止的数据用于当前的分析研究仍在继续*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他恶性肿瘤*所有患者均接受过克唑替尼治疗，5例患者也接受过alectinib治疗,主要目的：明确ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性,Dose escalation phase(n=59)closed May 2012 with RD of 750mg/day1.Shaw AT, et al. NEJM 2014;370
14、(13):1189-1197ALKi: ALK inhibitor; RD: recommended dose,是否接受克唑替尼治疗，与Ceritinib疗效无显著差异,Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting,Number of patients still at risk,不论是否与研究药物有关的不良反应&实验室检查异常,Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting,第三个ALK抑制剂Alectinib：JP28927设计,Shaw AT, presented a
15、t EMSO, 2014,JP28927接受过克唑替尼治疗患者的缓解率,Shaw AT, presented at EMSO, 2014,二代ALK抑制剂已进入临床,Ceritinib1FDA：Approved29, Apr, 2014,Alectinib2Japan：Approved 2014.7.9FDA: Approved 2015.12,1.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting,克唑替尼耐药模式二：驱动基因转换,
16、5%-8%的ALK阳性细胞并存EGFR突变,亚裔患者的双突变研究（2014 CCR）：18.6%ALK阳性患者合并EGFR突变；3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合,Yang JJ,et al. Clin Cancer Res.2014 Mar 1;20(5):1383-92.,双突变患者，TKIs疗效与EGFR或ALK的蛋白磷酸化水平相关,Yang JJ,et al. Clin Cancer Res.2014 Mar 1;20(5):1383-92.,ALK-TKI,EGFR-TKI,EGFR-TKI,EGFR-TKI,ALK-TKI,双阳性患者EGFR-TKIs治疗有效,Kuo, et
17、 al. JTO 2010；Popat, et al. JTO 2011,72岁，女性，非吸烟EGFR exon 19，EML4-ALK +，吉非替尼治疗有效,65岁，女性，非吸烟EGFR exon 19，EML4-ALK +，厄罗替尼治疗有效,ALK阳性NSCLC全新的靶向治疗模式,73例ALK阳性NSCLC，克唑替尼失败后序Ceritinib 治疗 评估患者的总体中位OS,晚期ALK阳性NSCLC中位OS达到49.4个月,全新的靶向治疗模式：先克唑，PD后继续克唑，再次PD使用Ceritinib,克唑替尼耐药后治疗策略总结,继续使用克唑替尼（现实选择）OS：16.9 个月 vs 3.9个月化疗（备选方案）培美曲塞二代ALK抑制剂（未来方向+临床研究，进入一线？）Ceritinib & Alectinib：中位OS 49个月？EGFR & ALK双突变根据磷酸化状态选择,总结2016 NCCN V2: ALK阳性NSCLC治疗,除了有症状的多发转移外，其余均可继续克唑替尼治疗,
