1、2015年1月22日,confidential,1,环磷酰胺、甲氨蝶呤血液系统疾病的应用,CHOP方案（环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松）一直是治疗NHL的标准方案，近年来，虽然有人先后报道了一些新的联合方案，但其疗效均未超过CHOP方案。对CD20+的患者，CHOP方案一般联合美罗华治疗。对于高度恶性的淋巴瘤一般均采用CHOP为主的化疗方案，完全缓解为5154%,长期的无病生存率为49。CHOP治疗大细胞淋巴瘤，一般均给予6个疗程，完全缓解后至少加2个疗程。化疗中多柔比星、CTX的剂量强度是重要的预后因素，而能否获得完全缓解与长期生存密切有关。虽然现在有很多新的化疗方案，但CHOP方案仍为治疗
2、晚期大细胞淋巴瘤的常用方案。,环磷酰胺750mg/m2ivD1.D8阿霉素50mg/m2ivD1长春新碱1.4mg/m2ivD1,D8（每次不超过2mg）强的松80mg/dpoD1-5,环磷酰胺应在长春新碱静脉推注4-6小时后应用;因为长春新碱主要作用于M期,这种作用于4-6小时后达高峰.此时用环磷酰胺作用增加。,如果患者年龄不大，一般情况好，淋巴瘤期，恶性程度高，可以选择相对较强的化疗方案，如CHOPE（CHOP联合足叶乙甙）或者缩短疗程等。加依托泊苷进3周或2周的CHOP对60岁患者为安全的方案，但对60岁者应该特别注意治疗毒性相关死亡。CHOP方案本身属于缓和的方案，除了阿霉素（或吡柔比
3、星）以外，对骨髓的抑制多较轻.如果病人可以耐受，可加用VP-1620mgd13，评价疗效一般要用完6个疗程后.,一线治疗RCHOP （category 1)Dose-dense剂量密集 RCHOP 14 (category 3)Dose-adjusted剂量调整 EPOCH (依托泊苷、 强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素) + 利妥昔单抗(category 2B),2015nccn,弥漫大B细胞淋巴瘤,左心室功能欠佳患者一线治疗RCEPP (利妥昔单抗、环磷酰胺、依托泊苷、强的松、甲基苄肼)RCDOP (利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体阿霉素、长春新碱、强的松)RCNOP (利妥昔单抗、环磷酰胺
4、、米托蒽醌、长春新碱、强的松)DA-EPOCH (环磷酰胺、依托泊苷、强的松、长春新碱、阿霉素) + 利妥昔单抗RCEOP (利妥昔单抗、环磷酰胺、依托泊苷、强的松、长春新碱)年龄大于80患者：R-mini-CHOP,弥漫大B细胞淋巴瘤,同时出现中枢神经系统疾病治疗方案脑实质性: 3 g/m2或更大剂量系统甲氨蝶呤治疗 Day 15 of a 21-dayRCHOP 周期 被生长因素支持脑脊膜: IT 甲氨蝶呤/阿糖胞苷, 和系统甲氨蝶呤 (33.5 g/m2 ),弥漫大B细胞淋巴瘤,DLBCL一线标准治疗方案,增强化疗剂量+美罗华，可提高年轻高危弥漫大B淋巴瘤生存,R-CHOEP14 vs.
5、 R-CHOP14 (丹麦),Ann Oncol. 2012 Jan;23(1):147-53.,安道生,通用名：注射用环磷酰胺商品名：安道生（Endoxan）剂 型：注射粉剂规 格：0.2g/瓶有效期：36个月生产商：Baxter Oncology GmbH 适应症：淋巴瘤、乳腺癌、白血病等,仅供内部使用,作 用 机 理,最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出磷酰胺氮芥，对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显著免疫抑制作用。作用机制：与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，也可干扰RNA功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。,注 意 事
6、 项,1.胃肠道反应:最常见食欲减退、恶心、呕吐；大剂量注射亦可引起呕吐但不甚严重 2.脱发:较多见,用药后34周出现,停药后可再生.3.骨髓抑制：白细胞下降远较血小板下降明显；本品引起的骨髓抑制较常见，较易恢复 4.中毒性膀胱炎：特有的毒性反应；大剂量注射时可见，主要由于其水解产物在膀胱内浓集引起膀胱刺激症状和少尿、血尿、蛋白尿等。 5.肝功能损害 6.少数可有头昏不安幻视等 7.长期应用可致男性睾丸萎缩精子缺乏妇女闭经卵巢纤维化畸胎等 8.长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤,注 意 事 项,本品的代谢产物对尿路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水，大剂量(按体重50mg/kg)应用时应水化、利尿
7、，同时给予尿路保护剂美司钠。美司钠使用：400mg/次（8mg/kg）CTX开始后0、3、6、9、12h/0、4、8、11h美司钠总量：CTX总量=12：1,和乐生,异环磷酰胺：3-(-氯乙基)-2-(2-氯乙基)氨基-四氢-2H-1,3,2-恶磷-2-氧化物,和乐生的作用机制（1）,Ifosfamide is a cytotoxic agent belonging to the group of the oxazaphosphorines. 异环磷酰胺是氧氮磷环类细胞毒药物。 Chemically related to Nitrogen mustard, ifosfamide is a sy
8、nthetic analogue of cyclophosphamide. 异环磷酰胺是环磷酰胺的同分异构体。 Ifosfamide is inactive in vitro and activated in vivo (preferably) in the liver by the microsomal cytochrome mixed-function oxidase system (Cytochrome P450 system) to 4-hydroxy-ifosfamide. 体外异环磷酰胺没有活性，体内经过P450酶系统活化后生成活性代谢物。,和乐生的作用机制（2）,The cyto
9、toxic effect of ifosfamide is due to interaction between isophosphoramide mustard and the DNA. The alkylation results in strand breaks and cross-linking of the DNA. 异环磷酰胺的代谢活性产物与DNA产生交联，阻止细胞复制。 Acrolein is blamed for the urotoxic side effects of ifosfamide. 异环磷酰胺代谢产物丙烯醛是引起泌尿道毒性的原因。,和乐生的药物动力学（1）,Ifos
10、famide is detectable in organs and tissues within a few minutes after i.v. administration. 静脉使用异环磷酰胺数分钟后便可在器官及组织中检测到。 There is linear relationship between the plasma concentrations reached and administered dose of ifosfamide. 异环磷酰胺的血浆浓度与其剂量呈线性关系。 The serum half-life of ifosfamide lies between 4 and
11、7 hours following i.v. administration. 静脉使用异环磷酰胺后，其半衰期是4至7小时。 Ifosfamide (and its metabolites) are able to cross the blood-brain barrier. 异环磷酰胺及其代谢产物可通过血脑屏障。 There exist no confirmed data that ifosfamide crosses the placenta. 目前没有可靠证据证明异环磷酰胺可通过胎盘。,和乐生的药物动力学（2）,There is no confirmed data available on
12、 the excretion of ifosfamide into the mothers milk. 没有可靠证据证明异环磷酰胺可分泌到母乳中。 Ifosfamide (and its metabolites) are mainly eliminated via the kidneys. 异环磷酰胺及其代谢产物主要通过肾脏排出体外。 About 15-53% of the ifosfamide dose is excreted unchanged. 约15-35%的异环磷酰胺以原形排出体外。,和乐生 用药不良反应 1,1.骨髓抑制:白细胞减少较血小板常见，最低值在用药后12周，多在22周后恢
13、复。2.胃肠道反应:包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药12天即可消失。3.泌尿道反应:可致出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛、可在给药后几小时或几周内出现，通常在停药后几天内消失。,和乐生 用药不良反应 2,4.中枢神经系统毒性:与剂量有关，通常表现为焦虑不安、神情慌乱、幻觉和乏力等。少见晕厥、癫痫样发作甚至昏迷。 5.少见的有一过性无症状肝肾功能异常;若高剂量用药可因肾毒性产生代谢性酸中毒。罕见心脏和肺毒性。6.其他反应尚包括脱发、恶心和呕吐等。注射部位可产生静脉炎。7.长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤。,和乐生注意事项,1.本品的代谢产物对尿路有刺激性,应用时
14、应鼓励患者多饮水,大剂量应用时应水化利尿,同时给予尿路保护剂美司钠。2.低白蛋白血症肝肾功能不全、骨髓抑制及育龄期妇女慎用。对本品过敏者、妊娠及哺乳期妇女禁用。3.本品水溶液不稳定,须现配现用。4.用药期间应定期检查白细胞,血小板和肝肾功能测定。,和乐生与美司钠配比,和乐生和美司钠的配比：1支和乐生：1.52.5支美司钠 每用10支和乐生需要配合1525支美司钠,美司钠注射液用法,剂量推荐：成人常用量为环磷酰胺、异环磷酰胺剂量的20%，时间为0时段(即应用抗肿瘤制剂的同一时间)、4小时后及8小时后的时段。,临床应用：在IFO开始使用后0小时,4小时,8小时 各使用美司钠注射液400mg 静推一
15、次。,甲氨蝶呤的作用机制,甲氨蝶呤是抗代谢类细胞毒性药物甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻断后者催化叶酸转化为四氢叶酸，从而干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤合成，进而抑制DNA合成及细胞增殖甲氨蝶呤在一定程度上影响RNA及蛋白质合成,甲氨蝶呤的药物动力学（1）,静脉给予甲氨蝶呤或肌注后0.5-2小时后可达血清峰浓度甲氨蝶呤可广泛分布体内各组织，也可分布在腹水或胸腔积液之类的第三间隙积蓄的体液中甲氨蝶呤可在肾脏中滞留数周，在肝脏中滞留数月甲氨蝶呤主要经由肾脏排出，小部分由粪便排出肾功能减退或者大剂量使用甲氨蝶呤时需特别注意血药浓度,甲氨蝶呤的药物动力学（2）,常规剂量下，甲氨蝶呤无法通过血脑屏障；
16、大剂量时可通过血脑屏障常规剂量下，甲氨蝶呤在体内无明显代谢；大剂量时可有部分代谢,大剂量甲氨蝶呤使用注意事项（1）,大剂量甲氨蝶呤的不良反应主要表现为：急性肾功能衰竭肝酶升高严重的骨髓抑制皮肤粘膜及消化道反应,大剂量甲氨蝶呤使用注意事项（2）,使用大剂量甲氨蝶呤前必须进行充分的预处理：水化、碱化尿液肝肾功能电解质及血尿常规检测静脉双通路的准备水化从甲氨蝶呤使用前12个小时开始，持续24小时至48小时，水化量为每24小时每平方米体表面积2.5升至3.5升液体碱化可在上述水化的液体中按照每平方米体表面积加入100毫升至150毫升碳酸氢钠,大剂量甲氨蝶呤使用注意事项（3）,使用大剂量甲氨喋呤时必须密切观察病人反应（有无恶心呕吐腹泻），密切监测肝肾功能电解质及血尿常规检测在使用大剂量甲氨蝶呤时原则上需要进行甲氨蝶呤的血药浓度监测，检测时间点一般为甲氨蝶呤开始输注后的第24小时、第48小时和第72小时以上3个时间点的MTX浓度若5-10umol/l，1umol/l和0.1umol/l，发生急性毒性反应几率显著上升,大剂量甲氨蝶呤使用注意事项（4）,谢谢！,
