1、肾素-血管紧张素系统药理,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,ACE,AT2受体,肾素,缓激肽,失活,激肽原,AT1受体,糜酶旁路,1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构,释放NO，部分对抗AT1受体受体作用,NO,PGI2,肾素合成与释放调节,1.交感神经机制：通过由受体为介导的 肾脏神经刺激分泌。交感神经张力，肾素释放；2.肾内机制： 球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压 致密斑感受远曲小管Na+ 3. AngII 负反馈抑制肾素释放4. 胞内机制：cAMP,促进肾素分泌 Ca2+,抑制肾素分泌,肾素 释放,血管紧张素II的生理/药理作用（1）,血管： 收缩血管、升压
2、、促生长作用 血管功能：血管剧烈收缩，强于NA 40倍 血管形态：促VSMC增殖,分化; 促血管重构（remodeling) 血管顺应性 ，阻力心脏：正性肌力和正性频率作用 促心肌细胞和间质纤维增生和肥大 促心脏重构（remodeling),肾脏：收缩肾血管，Na+重吸收， 醛固酮分泌 ，水钠潴留;血栓形成：妨碍血栓溶解， 参与血小板激活和聚集;神经系统：促递质释放（e.g CA)， 中枢性加压反应。,血管紧张素II的生理/药理作用（2）,RAS 与心血管疾病：,RAS与高血压RAS与心力衰竭RAS与心血管重构,RAS与高血压,高血压病人：血浆肾素活性，RAS活性 血管收缩AngI，AngII
3、 醛固酮分泌 血容量 儿茶酚胺释放,BP ,RAS与心力衰竭,心脏重构： 心肌细胞肥大与间质细胞增生；左室扩大且室壁厚度改变；心肌细胞间质合成增加；冠脉血管与内皮细胞增生。血管重构: 重要的VSMC生长因子；VSMC增殖与肥大;管壁胞外间质组成改变。,RAS与心血管重构,血管紧张素II受体,受体亚型 AT1 AT2结构 7个跨膜区段的受体 7个跨膜区段的受体氨基酸数量 359 363信息转导 偶联G蛋白 激活PLC，PLA2，PLD2 可能涉及蛋白酪氨 激活VDCC，抑制AC 酸磷酸酯酶分布 成人血管、肾脏、肾上腺、 胚胎组织 心脏、肝、脑 选择性激动剂 无 CGP42112选择性拮抗剂 Lo
4、sartan PD123319,RAAS抑制药,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT2受体,肾素,AT1受体,糜酶旁路,1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构,释放NO，部分对抗AT1受体受体作用,ACE,缓激肽,失活,激肽原,NO,PGI2,ACEI化学结构与分类,(1)含巯基SH：卡托普利(2)含羧基COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO：福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利,卡托普利,ACEI基本药理作用,阻止Ang形成及其作用。保存缓激肽活性。保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。抗心肌缺血与心肌保护作用。对胰岛素敏感性的影响。阻止心血管病
5、理性重构。,ACEI临床应用,(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。 (2).充血性心力衰竭与心肌梗死(3).糖尿病性肾病和其它肾病,ACEI不良反应,首剂低血压咳嗽肺中缓激肽等高血钾醛固酮减少低血糖胰岛素敏感肾功能损伤舒张出球小动脉妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、白细胞减少,ACEI的缺点：,抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受；AngII可通过非ACE途径生成,ACEI不能完全阻断AngII的生成；长期应用ACEI,抑制AngII
6、的生成,AT的敏感性增加, 醛固酮逃逸现象；不能穿透血脑屏障。,AT1受体拮抗药,在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点，理论上可合理合用。,血管紧张素,AT2受体,AT1受体,1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构,释放NO，部分对抗AT1受体受体作用,AT1受体拮抗药,氯沙坦losartan：和代谢物EXP-3174有效阻断Ang 与AT1受体结合，降低外周阻力及血容量，使血压下降。缬沙坦valsartan：降压，逆转心血管重构。伊白沙坦erbesartan：强效、长效AT1受体拮抗药。,抗高血压药,1. 概 述2. 抗高血压药物的分
7、类和常用药物3. 抗高血压药物的应用原则4. 高血压药物治疗的新概念,How Big Is the Problem?,中国 (2003): 患病率18.8%,北京:社区劳动力人群的高血压患病率高达30%,广州:60岁以上的老年人45.2 ,美国: 31%,S,英国皇家医学院在一份报告中说，目前全世界,大约有的高血压病人没有诊断出来，已,经被确诊的高血压患者中有未接受治,疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控,制的也仅占,。我国更低，高血压的控制,率仅6,。,How Big Is the Problem?,20,成人，静息时,收缩压 140 mmHg（18.7 KPa）or 舒张压 90 mm
8、Hg(12.6 KPa) 收缩压(mmHg ) 舒张压(mmHg )正常血压 120 80正常高值血压 120139 8089( prehypertension )高血压 140 90轻度（1级） 140159 9099中度（2级） 160 179 100 109重度（3级）； 180 110,定义,2010 年中国高血压防治指南,21,分类,按病因分： 原发性高血压（Primary Hypertension） 90%, 病因未明; 继发性高血压(Secondary Hypertension ) 5% 10%, 病因明确;如继发于肾脏疾病、 内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等,22,高血
9、压引起的合并症,高血压,动脉粥样硬化,心衰,左室肥厚,心肌坏死,高血压脑病,动脉瘤,失明,慢性肾衰,脑卒中,惊厥,脑出血,冠心病,抗高血压药的目的：降低血压的同时预防并降低并发症的产生，降低死亡率。,23,血压形成和调节,1.形成 循环血量 每搏输出量和心率 外周血管阻力2.调节 肾素-血管紧张素-醛固酮 系统（RAAS） 交感神经系统,心率的改变主要影响舒张压,外周阻力的改变以影响舒张压为主,心脏每搏输出量反映收缩压,血压调节机制: (1) Renin-angiotensin system,血压调节机制: (2) 交感神经系统,sensory,Alpha2,Beta,神经调节：交感神经系统,
10、中枢,神经节,末梢递质释放,突触后膜受体,血管平滑肌,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾脏邻球 肾素 ACE 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素 张素 醛固酮分泌,水钠潴留,受体阻断药,ACEI,(卡托普利 ),氯沙坦,利尿药,(噻嗪类),（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药 1血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂 卡托普利等 2. 血管紧张素受体阻断药 氯沙坦等 3. 肾素抑制药 雷米克林等 （二）钙通道阻滞药 硝苯地平等 （三）利尿药 氢氯噻嗪等 （四）交感神经抑制药 1中枢性抑制药 可乐定等 2神经节阻断药 美加明等 3去甲肾上腺素能神经末梢阻滞
11、药 利血平等 4肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 哌唑嗪等 受体阻断药 普萘洛尔等 （五）血管扩张药 肼屈嗪 硝普钠等,抗高血压药物分类及常用药物,利尿药 钙拮抗药受体阻断药,一线抗高血压药物,ACEI,Ang受体阻断药,IMS Health NDTI, 1978,IMS Health NDTI, 1978,-,-,2004,2004,一、抑制RAAS药物,1. 血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI),2. AT1受体阻断药(ARB),ARB,ARB,血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体阻断药作用环节,血管紧张素原,
12、肾素,血管紧张素,血管紧张素,激动,AT 1受体,转化酶,血管收缩,外周阻力增加,血压升高,醛固酮,保钠保水排钾,激肽原,缓激肽,血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血压下降,降解产物,激肽酶,ACEI,抑制,抑制,阻断,血管紧张素,ACEI,卡托普利(巯甲丙脯酸) 依那普利等,氯沙坦缬沙坦坎地沙坦等,平滑肌细胞增殖肥大,心血管重构,ACEI药理作用及机制,1.抑制循环RAAS 初期降压阻止AngII的生成及其作用，从而使醛固酮生成减少使缓激肽水解减少抗心肌缺血和心肌保护作用保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用阻止血管病理性重构提高胰岛素的敏感性由缓激肽介导2.抑制局部组织RAAS 长期降压 与组织
13、ACE结合较持久,32,V,V,Vasomotor center,Afterload,VolumeKidneys,Preload,Renin,Ang II,Aldosterone,BP= CO x TPVR,b1,b2,a1,b1,Resistance arterioles,Capacitance venules,TPVR,Ang I,Cardiac Output Heart,a2,ACE Inhibitors,VSMCs,ACE,AT1 受体,Ang II,Ang II,临床应用,特点：对于高血压患者有良好的靶器官保护 和心血管终点事件的预防作用各型高血压+ 糖尿病、左室肥厚、急性心梗等 （
14、降低糖尿病、肾病者肾小球损害；不伴有反射性心率加快；不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；预防和逆转心血管重构）充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病性肾病及其它肾病,不良反应和禁忌症,首剂低血压：初始剂量不宜过大 持续性干咳：与缓激肽增加有关，不能耐受者改用ARB 高血钾：与醛固酮减少有关，应定期监测血钾低血糖：胰岛素敏感胎儿：持续应用有致畸作用其他：偶见血管神经性水肿、味觉障碍,禁忌证：双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女,2. AT1受体阻断药(ARB),在受体水平抑制RAAS与ACEI相比的优点：1. 选择性强，不影响缓激肽系统,无血管神经性水肿 无顽固性咳嗽2. 对Ang拮抗更完全，对ACE途径及糜
15、蛋白酶途径产生的Ang均有作用,不能耐受ACEI的病人，可改用ARBs,代表药物：洛沙坦，氯沙坦等,V,V,Vasomotor center,Afterload,VolumeKidneys,Preload,Renin,Ang II,Aldosterone,BP= CO x TPVR,b1,b2,a1,b1,Resistance arterioles,Capacitance venules,TPVR,Ang I,Cardiac Output Heart,a2,Ang II ReceptorBlockers,VSMCs,Ang II,Ang II,二、钙通道阻滞药（CCB）,代表药物：硝苯地平，尼
16、群地平，氨氯地平等,（-）心脏 Ca2+ （-）血管 Ca2+,机 制 ：,舒张血管平滑肌，BP,V,V,Vasomotor 中枢,后负荷,VolumeKidneys,前负荷,Renin,Ang II,Aldosterone,BP= CO x TPVR,b1,动脉血管阻力,静脉血容量,外周阻力,Ang I,心输出量,a2,钙通道阻断药,Ca+,L-type Ca+ channels,AV,b1,Contractility Heart Rate,39,抗高血压优点：,血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作用；不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血压患者；预防和逆转心肌、血管平滑
17、肌重构；可保护缺血心肌不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢。不易产生体位性低血压，耐受性好，内在性利尿作用；适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低,抗高血压缺点：,反射性心率增快，心搏出量增加；宜 +blockers 反射性增加血浆肾素活性；宜 +ACEI/ARBs 硝苯地平扩血管作用较强，常有头痛，面部潮红、脚踝部水肿等,硝苯地平(nifedipine) （拜心通）第一代,氨氯地平 (amlodipine) (络活喜) 第三代 特点： 长效(t1/2长)，起效和缓 反射性作用小 防止和逆转心血管重构,特点： 扩张小A +受体阻断药（对抗心率加快） 适用于
18、各型高血压，t1/2约34h 缓释剂 踝部水肿为常见 (与血管扩张有关),尼群地平(nitrendipine) 第二代,特点: 松弛血管作用较强 降压作用温和而持久 胃肠道功能可能影响药物疗效,钙通道阻滞药,三、利尿药 （Diuretics）,【药理作用及机制】初期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量长期应用： 排钠：降低血管平滑肌细胞内Na+的含量， 减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量 降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质,抗高血压以噻嗪类（Thiazides）利尿药为主高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药,V,V,Vasomotor center,Afte
19、rload,VolumeKidneys,Preload,Renin,Ang II,Aldosterone,BP= CO x TPVR,b1,b2,a1,b1,Resistance arterioles,Capacitance venules,TPVR,Ang I,Cardiac Output Heart,a2,DIURETICS,VSMCs,44,噻嗪类升高血浆肾素活性：,与ACEI, ARB合用可避免；适用于低肾素活性患者（如：老年黑种人）；与-blockers合用可抵消升高血浆肾素活性的副作用,临床应用,中效利尿药：一线药，单用可治疗轻度高血压，合用可治疗中、重度高血压（ACEI, +CC
20、Bs, +ARBs, -blockers,扩血管药）；（老年性高血压首选药物之一，因其降压平稳，对机体损害小；剂量尽量小 (建议25mg) , 否则增加不良反应）高效利尿药：高血压危象和伴肾衰的患者:,不良反应,（1）电解质紊乱 单用K+ ，Na+ ，Mg2+ ,Cl-（2）血糖升高 糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱 TC TG LDL（4）肾素活性,禁止症：痛风，高脂血患者，糖尿病慎用,四、交感神经抑制药物,受体阻断药1 受体阻断药混合性的受体阻断药中枢性降压药肾上腺素能神经末梢阻断药,代表药物：普萘洛尔 (心得安)机制: 抑制过度激活的交感神经活性 心脏1受体阻断： 抑制心肌收缩力、减少心
21、输出量、减慢心率 肾小球旁器1受体阻断：抑制肾素分泌抑制RAAS 突触前膜1受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少 阻断中枢受体，抑制中枢交感活性：中枢性降压 PGI2合成扩张血管,（一）受体阻断药,V,V,Vasomotor center,Afterload,VolumeKidneys,Preload,Renin,Ang II,Aldosterone,BP= CO x TPVR,b1,b2,a1,b1,Resistance arterioles,Capacitance venules,TPVR,Ang I,Cardiac Output Heart,a2,b - Blockers,VSMCs,?
22、,长期用药特点: 心率减慢,心输出量减少 不引起体位性低血压 无钠水潴留 不易产生耐受性 血浆肾素活性降低 甘油三酯、高密度脂蛋白,（一）受体阻断药,注意：长期用药不可骤然停药，以避免停药综合征,口服单用适于轻度高血压（一线药物）。中、重度高血压：利尿药、+血管扩张药、+ACEI/ARB适用于伴心绞痛，心律失常，高肾素活性者；不作为老年性高血压患者首选（因常合并心衰，慢阻肺，外周血管疾病等）;也不作为糖脂代谢异常者首选,【应用】以普萘洛尔为例,禁忌症：心衰、支气管哮喘，二、三度心脏传导阻滞,（二）1受体阻断药,哌唑嗪 (Prazosin)特拉唑嗪 (Terazosin)多沙唑嗪 (Doxazo
23、sin),哌唑嗪prazosin,药理作用：高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉和静脉；不阻断突触前膜2受体，降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响 ；降低TG、TC、LDL、VLDL,增高HLDL，可预防冠脉硬化。对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不影响肾素分泌可应用于肾功不全,54,V,V,Vasomotor center,Afterload,VolumeKidneys,Preload,Renin,Ang II,醛固酮,BP= CO x TPVR,b1,Resistancearterioles,静脉容量血管,外周阻力,Ang I,Cardiac Output Heart,a
24、2,a1 受体阻断药,b1,a1,a1,a1,a1,哌唑嗪prazosin,临床应用单用治疗轻，中度高血压；对高血脂者有益： 血浆TG, LDL,VLDL；HDL对糖耐量无影响可用于糖尿病患者；,ALLHAT 研究建议: 不作为一线药，因单独应用可增加发展CHF危险！,不良反应:首剂现象(first dose phenomenon/effects) ： 部分(50%) 病人首次给药后90分钟，出现体位性低血压、晕厥、心悸等。机制：阻断内脏交感神经，血管扩张， 回心血量减少以致心输出量减少。预防：首剂减半，用0.5mg，卧位或睡前服， 最好使用控释制剂！,哌唑嗪prazosin,可乐定 Clon
25、idine 莫索尼定 Moxonidine 甲基多巴 Methyldopa,（四）中枢性抗高血压药,中枢降压药,唾液腺,蓝斑核,NTS,RVLM,抑制交感神经活性,抑制去甲肾释放,抑制血管收缩,降低血压,嗜睡,口干,受体,I1咪唑啉受体,【临床应用】 非首选药，第3线药（口服吸收良好，起效快，降压效力中等偏强）1.难治性高血压：在3药联用基础上加用2.高血压危象：静脉点滴3.吗啡类药物的戒毒药,镇静、口干、消化道抑制(可用于溃疡病人)； 体位性低血压，心动过缓，传导阻滞久用可致水钠潴留合用利尿药；停药综合征(反跳现象)：头痛，恐惧，震颤， 腹痛，出汗，心动过缓酚妥拉明可取消,【不良反应及防治】
26、,利血平: 抑制NE的合成和再摄取，促进NE排出囊泡，使交感神经末梢耗竭递质交感张力降低，血管扩张，血压下降。 【药理效应】 减少心输出量和外周阻力 【副作用】 抑郁，溃疡恶化 【临床应用】 现已少用。.轻度高血压.躁狂型精神病,（五）肾上腺素能神经末梢抑制药, 小剂量(0.1mg)+利尿药,用于老年病人(发展中国家),肼屈嗪,机制：直接扩张小A外周阻力血压缺点：反射性兴奋交感神经系统和RAAS应用：非一线药中度高血压：合用利尿药及受体阻断药 对抗肾素/心肌耗氧用药注意： 不用于冠心病人（诱发心绞痛） 引起药物性狼疮样综合征(Lupus syndrome),五、血管扩张药,硝普钠(sodium
27、 nitroprusside),【药理作用】硝基扩张血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O，可释放NO，舒张血管平滑肌； 扩张小A 外周阻力 扩张小V回心血量 心排出量特点: 静脉点滴，降压迅速、强大、短暂【临床应用】恶性高血压，高血压危象、急性心衰 、急性心梗、麻醉或者手术时控制血压,VSMC膜上ATP敏感性钾通道（KATP)开放 K+外流 细胞膜超极化L-VDCC Ca2+内流,钾通道开放药 potassium channel openers,【降压机制】,促Na+-Ca2+交换细胞内Ca2+外流,钾通道开放药 (Potassium channel openers),【副作用】 水钠潴留（
28、激活RAAS)，增加心率和心肌耗氧诱发心绞痛， 多毛症（可用于治疗脱发）【临床应用】 非首选药物，用于对其他药物无效的重症高血压，联合其他药物如利尿药和受体阻断药 米诺地尔(minoxidil) 吡那地尔（inacidil）,抗高血压药物的应用原则,项原则:小剂量开始优先选择长效制剂联合用药 可增加降压效果又不增加不良反应， 级以上高血压为血压达标常需联合治疗个体化,1. 根据高血压程度选药,一联：五个一线药物均可单用二联：低剂量固定复方制剂， C+A,A+D,C+B,C+D三联：C+A+D, C+A+B, A+D+,可再加其 他降压药物,合并严重CHF，用氢氯噻嗪、ACEI等 受体阻断药合并
29、窦性心动过速，年龄50岁，宜用受体阻断药合并肾功能不良，宜用ACEI、硝苯地平等合并消化性溃疡，宜用可乐定 利舍平合并支气管哮喘，宜用钙拮抗药 受体阻断药合并糖尿病，宜用ACEI 二氮嗪、噻嗪类、受体 阻断药,2.根据并发症选药,3.个体化治疗 根据患者具体情况（年龄、性别、种族、同时患有的疾病）和耐受性及个人意愿或长期承受能力， 选择适合患者的降压药物4高血压危象及脑病时药物的选用 静脉给药:硝普钠、二氮嗪、粉防已碱、呋噻米等 避免重要器官灌流不足,非药物治疗高血压措施,放大抗高血压药物的效果Reduction of Body Weight (减肥)Sodium Restriction (限
30、制钠摄入)Alcohol Restriction (限制酒精摄入)Physical Exercise. (有氧运动)Relaxation and Biofeedback Therapy(放松练习和生物反馈) Potassium Therapy (补充钾摄入)Tobacco, Coffee, and Other Factors.,高血压治疗目标,治疗目标: 最大限度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险， 需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病。降压目标: 在患者能耐受的情况下,逐步降压达标。 一般高血压患者,应将血压降至140/90 mmHg以下;65岁及以上老年人的收缩压应控制在150 mmHg以下,如能耐受还可进一步降低;伴有肾脏疾病、糖尿病和稳定型冠心病的高血压患者治疗宜个体化，一般可以将血压降至130/80 mmHg以下。,高血压药物治疗的新概念,Diuretics利尿药 Beta Blockers 受体阻断药 ACE Inhibitors(ACEI) Calcium Channel Blockers钙拮抗药 AT1 Receptor Antagonists Alpha1 Blockers Alpha2 Agonists Vasodilators扩血管药,Summary,有效治疗与终身治疗保护靶器官平稳降压联合用药,
