1、 1 人感染 H7N9禽流感诊疗方案 (2017年第 1版 ) 人感染 H7N9禽流感是由 H7N9亚型禽流感病毒引起的急性呼吸道传染病。其中重症肺炎病例常并发急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，甚至导致死亡。早发现、早报告、早诊断、早治疗，加强重症病例救治，中西医并重，是有效防控、提高治愈率、降低病死率的关键。 我国部分省市人感染 H7N9禽流感病例呈散发分布，相互之间没有流行病学关联，流行病学的主要特征没有变化，分享到的病毒株遗传学特征和既往流行类似。 一、病原学 禽流感病毒属正粘病毒科，病毒颗粒呈多形性 ,其中球形直径 80-120nm,有囊
2、膜。基因组为分节段单股负链 RNA。依据其外膜血凝素 (H)和神经氨酸酶 (N)蛋白抗原性不同 ,目前可分为 18个 H亚型 (H1-H18) 和 11个 N亚型 (N1-N11)。禽流感病毒属甲型流感病毒属，除感染禽外 ,还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。可感染人的禽流感病毒亚型为 H5N1、 H7N9、H9N2、 H7N7、 H7N2、 H7N3、 H5N6、 H10N8等 ,近些年主要为人感染 H7N9禽流感病毒。 H7N9禽流感病毒为新型重配病毒 ,编码 HA的其内部基因来自于 H7N3，编码 NA的基因来源于 H7N9，其 6个内部基因来自于两个不同源的 H9N2禽流感病毒。与
3、 H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒对禽类的致病力很弱，在禽类间易于传播且难以发现，增加了人感染的机会。 禽流感病毒普遍对热敏感 , 加热至 65 30分钟或 100 2分钟以上可灭活。对低温抵抗力较强，在 4水中或有甘油存在的情况下可保持活 力 1年以上。 二、流行病学 (一 )传染源。为携带 H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚焦性发病，尚无持续人际间传播的证据，应警惕医院感染的发生。 (二 )传播途径。经呼吸道传播或密切接触感染的禽类分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。 (三 )高危人群。在发病前 10天接触过禽类或者到过活禽市场者，
4、特别是中老年人。 三、发病机制和病理 人类上呼吸道组织和气管主要分布有唾液酸 -2， 6型受体 (人流感病毒受体 )；人类肺组织分布有唾液酸 -2， 3型受体 (禽流感病毒受体 )和唾液酸 -2， 6型受体。 H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸 -2， 3型受体和唾液酸 -2， 6型受体，但 H7血凝素与唾液酸 -2， 3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可持续复制，重症病例病毒核酸阳性可持续 3周以上。 H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白 10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白 -1、白细胞介素 6和 8(IL-6， IL
5、-8)等，导致全身炎性发应，可出现 ARDS、休克及 MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡操作和透明膜形成等。 四、临床表现 潜伏期多为 7天以内，也可长达 10天。 2 (一 ) 症状、体征 肺炎为主要临床表现，患者常出现发热 ,咳嗽 ,咳痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻或呕吐等症状。重症患者病情发展迅速 ,多在发病 3-7天出现重症肺炎 ,体温大多持续在 39 以上 ,出现呼吸困难 ,可伴有咯血痰。常快速进展为 ARDS、脓毒性休克和 MODS。 少数患者可为轻症，仅表现为发热伴上呼吸道感染症状。 (二 )实验室检查 1、血常规。白细胞总数一般不高或降低。重症患者淋
6、巴细胞、血小板减少。 2、血生化检查。多有 C反应蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高 ,肌红蛋白可升高。 3、病原学检测。采集呼吸道标本 (如鼻咽分泌物、痰、气道呼出物、支气管肺泡灌洗液 )送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。 (1)核酸检测。对可疑人感染 H7N9禽流感病例宜首选核酸检测。对重症病例应定期检测呼吸道分泌物核酸，直至阴转。 (2)甲型流感病毒通用型抗原检测：呼吸道标 本甲型流感病毒通用型抗原快速检测 H7N9禽流感病毒阳性率低。对高度怀疑人感染 H7N9禽流感病例，应尽快送检呼吸道标本检测核酸。 (3)病毒分离
7、。从患者呼吸道标本中分离 H7N9禽流感病毒。 (4)血清学检测：动态检测急性期和恢复期双份血清 H7N9禽流感病特异性抗体水平呈 4倍或以上升高。 (三 )胸部影像学检查。发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。重症患者病变进展迅速 ,常呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像 ,可合并少量胸腔积液。发生 ARDS时 ,病变分布广泛。 (四 )预后。人感染 H7N9禽流感重症患者预后差。影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、合并症等。 五、诊断与鉴别诊断 (一 )诊断。 1、流行病学史。发病前 10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染 H7N9禽流感病例有密切接触史。 2、诊
8、断标准 (1)疑似病例：符合上述流行病学史和临床表现，尚无病原学检测结果。 (2)确诊病例：有上述临床表现和病毒学检测阳性 (3)重症病例：符合下列 1项主要标准或 3项次要标准者可诊断为重症病例。 主要标准：需要气管插管行机械通气治疗；脓毒性休克经积极液体复苏后仍需 要血管活性药物治疗。 次要标准：呼吸频率 30次 /分；氧合指数 250mmHg；多肺叶浸润；意识障碍和 (或 )定向障碍；血尿素氮 7.14mmol/L；收缩压 90mmHg需要积极的液体复苏。 3 3.易发展为重症的危险因素。 (1)年龄 65岁。 (2)合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥
9、胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。 (3) 发病后持续高热（ T 39度）。 (4)淋巴细胞计数持续降低。 (5)CRP、 LDH及 CK持续增高。 (6)胸部影像学提示肺炎快速进展。 (二 )鉴别诊断。 主要依靠病原学鉴别诊断。 六、治疗 (一 )隔离治疗。对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。 (二 )对症治疗。根据患者缺氧程度可采用鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降浊，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予止咳祛痰药物。 (三 )抗病毒治疗。对怀疑人感染 H7N9禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。 1.抗病毒药物使用原则。 (1)在使用抗病毒药物之前宜
10、留取呼吸道标本。 (2)抗病毒药物应尽早使用，无需要等待病原学检测结果。 2.抗病毒药物。 (1)神经氨酸酶抑制剂 : 奥司他韦（ Oseltamivir） :成人剂量每次 75mg，每日 2次，疗程 5-7天，重症病例剂量可加倍，疗程可适当延长。 1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药（宜选择儿童剂型）。 帕拉米韦（ Peramivir） :重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为 300-600mg，静脉滴注，每日 1次，常规疗程 5-7天，可根据临床需要调整。 扎那米韦（ Zanamivir） :适用于 7岁以上人群。每日 2次，间隔 12小时；每次 10mg（分两次吸入
11、）。不建议用于重症或有并发症的患者。 2.离子通道 M2阻滞剂 :目前监测资料提示所有 H7N9禽流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药 ,不建议使用。 (四 )中医药辩证论治。 1、热毒犯肺 ,肺失宣降（疑似病例或确诊病例病情轻者）。 症状：发热 ,咳嗽 ,甚者喘促，少痰 ,或头痛 ,或肌肉关节疼痛。舌红苔薄，脉数滑。 4 治法：清热解毒，宣肺止咳。 参考处方和剂量：银翘散、白虎汤、宣白承气汤。 金银花 30g 、连翘 15 g、 炒杏仁 15 g、 生石膏 30 g 知母 10 g、桑白皮 15 g、全瓜蒌 30 g、青蒿 15 g 黄芩 15 g、麻黄 6 g、生甘草 6 g 水煎服 ,每日
12、1 2剂 ,每 4 6小时口服一次。 加减：咳嗽甚者加枇杷叶、浙贝母。 中成药：可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、金莲清热泡腾片等具有清热解毒，宣肺止咳功效的药物。 2.热毒壅肺 ,内闭外脱证（临床表现高热、 ARDS、脓毒性休克等患者）。 症状 :高热 ,咳嗽 ,痰少难咯 ,憋气 ,喘促 ,咯血 ,或见痰中带血，伴四末不温 ,四肢厥逆 ,躁扰不安 ,甚则神昏谵语。舌暗红，脉沉细数或脉微欲绝。 治法：解毒泻肺 ,益气固脱。 参考处方和剂量：宣白承气汤这、参萸汤、参附汤。 生大黄 10g、全瓜蒌 30 g、炒葶苈子 30 g、人参 15 g 生石膏 30 g、栀子 10 g、虎杖 15 g、制附
13、子 10 g 山萸肉 15 g 水煎服 ,每日 1 2剂 ,每 4 6小时口服或鼻饲一次。 加减： 高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者 ,上方送服安官牛黄丸 ;肢冷、汗出淋漓者加煅龙骨、煅牡蛎 ; 中成药：可选择参麦注射液、参附注射液、痰热清注射液、血必清注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液。 3.以上中药汤剂、中成药和中药注射液不作为预防使用，宜尽早中药治疗。 (五 )加强支持治疗和，维持内环境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征 象或存在感染的高危因素，应合理选择抗菌药物治疗。 (六 )重症病例的治疗。采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治 MODS和继发感染、维持水电解质平衡等综合措施。对出
14、现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持，发生其他并发症的患者应积极采取相应治疗。 1.氧疗。患者病情出现下列情况之一，应进行氧疗： 吸空气时 SpO2 92%。 呼吸增快（呼吸频率 24bmp）呼吸困难或窘迫。 5 2.呼吸功能支持。 机械通气 :患者经氧疗 2小时， pO2仍 92%，或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时，宜进行机械通气治疗。可参照 ARDS机械通气的原则进行治疗。 ARDS治疗中可发生纵隔气肿、呼吸机相关肺炎等并发症，应引起注意。 无创正压通气 :出现呼吸窘迫和 (或 )低氧血症、氧疗效果不佳的患者 ,早期可尝试使用无创通气。推荐使用口鼻面罩。无创通气治疗 1-2小时无改善
15、，需及早考虑实施有创通气。 有创正压通气 :运用 ARDS保护性通气策略，采用小潮气量，合适的 PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。有条件的可根据病情选择体外膜氧合（ ECMO）。 七、医院感染与控制 根据呼吸道及密切接触传播途径采取预防和控制措施，加强个人防护。在疾病的不同阶段， 针对不同的有创操作，采取相应措施，预防继发感染。具体措施参考国家卫生计生委制定的人感染 H7N9禽流感医院感染预防与控 制技术指南等相关技术方案执行。 八、解除隔离标准 人感染 H7N9禽流感住院患者，间隔 24小时病毒核酸检测 2次阴性，解除隔离。 人 感染 H7N9禽流感早诊早治专家共识 早诊早治对于
16、加强人感染 H7N9 禽流感（以下简称 H7N9）医疗救治工作、降低病死率有着重要作用。在人感染 H7N9 禽流感诊疗方案（ 2017 年第 1 版）（以下简称诊疗方案）基础上，通过分析总结近期 H7N9 医疗救治情况，现就 H7N9 早诊早治工作形成以下共识： 一、早期诊断 （一）对于发热伴呼吸道症状（咳嗽和 /或咽痛）患者要详细询问其流行病学史。 （二）对可疑 H7N9 病例要及时规范采集呼吸道标本进行病原学及相关检测，宜首选核酸检测，尽可能采集下呼吸道标本。 二、早期治疗 （一）对疑似或确诊的 H7N9 病例以及流感 流行季节出现发热伴呼吸道症状、具备重症危险因素的患者，要在发病 48
17、小时内尽早应用抗流感病毒药物 ,不必等待病原学检测结果。 （二）如症状无改善或持续恶化，对发病时间已超过 48 小时的患者，也要进行抗流感病毒治疗。 （三）抗流感病毒药物选择。一是首选神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦。二是重症病例以及有重症危险因素、无法经胃肠给药或胃肠功能减弱的患者，建议使用帕拉米韦注射液。 （四）对症和支持治疗方案参照诊疗方案执行。 三、转诊 （一）对于疑似或确诊的 H7N9 病例以及流感流行季节出现发热伴呼吸道症状、具备重症危险因素的患者，不具备诊疗能力的医疗机构要给予必要干预并及时转诊。 6 （二）对 H7N9 重症病例或有重症高危因素的病例要尽快转至定
18、点医院进行救治。不具备转诊条件的，医疗机构要向上级卫生计生行政部门报告并妥善处置。 中东呼吸综合征病例诊疗方案 （ 2015 年版） 一、前言 2012 年 9 月沙特首次报告了 2 例 临床表现类似于 SARS 的 新型冠状病毒感染病例。2013 年 5 月 23 日 ，世界卫生组织（ WHO）将这种新型冠状病毒感染疾病命名为 “ 中东呼吸综合征 ” (Middle East Respiratory Syndrome， MERS)。截至 2015 年 6 月 10 日，全球共有 25 个国家累计报告 MERS 实验室确诊病例 1231 例，其中死亡 451 例，病死率 37.0%。韩国 自
19、2015 年 5 月 20 日确诊首例 输入性 病例，截至 6 月 10 日 ，累计报告 确诊 病例 108 例，其中 死亡 9 例。 根据 WHO 通报的 MERS 疫情，结合文献报道，对 中东呼吸综合征病例 诊疗方案（ 2014年版）进行修订 。 二、病原学 中东呼吸综合征冠状病毒（ MERS-CoV） 属于冠状病毒科 ,类冠状病毒的 2c 亚群，是一种具有包膜、基因组为线性非节段单股正链的 RNA 病毒。病毒粒子呈球形，直径为 120-160 nm。基因组全长约 30kb。病毒受体为二肽基肽酶 4（ Dipeptidyl peptidase 4， DPP4, 也称为 CD26），该受体与
20、 ACE2 类似，主要分布于人深部呼吸道组织，可以部分解释 MERS临床症状严重性。 2014 年分别从沙特地区一个 MERS-CoV 感染病人及其发病前接触过的单峰骆驼体内分离出基因序列完全相同的 MERS-CoV，同时在埃及、卡塔尔和沙特其他地区的骆驼中也分离到和人感染病例分离病毒株相匹配的病毒，并在非洲和中东的骆驼中发现7 MERS-CoV 抗体，因而骆驼可能是人类感染来源。但不排除蝙蝠或其他动物也可能是中东呼吸综合征冠状病毒的自然宿主。 该病毒被病原学特征仍不完全清楚，病毒结构、性状、生物学和分子生物学特征还有待于进一步的研究。 三、流行病学 截至 2015 年 6 月 10 日，中东
21、呼吸综合 征已在中东地区（ 10 个：沙特、阿联酋、约旦、卡塔尔、科威特、阿曼、也门、埃及、黎巴嫩和伊朗）、欧洲（ 8 个：法国、德国、意大利、英国、希腊、荷兰、奥地利和英国）、非洲（ 2 个：突尼斯和阿尔及利亚）、亚洲（ 4个：马来西亚、菲律宾、韩国、中国）与美洲（ 1 个：美国）等 25 个国家报告。自 MERS发现以来，包括沙特、韩国、阿联酋、英国、法国等在内的国家报告了至少 10 起聚集病例，多发生在医院和家庭。此次韩国中东呼吸综合征疫情的多数病例为医院感染。 根据目前已知的病毒学、临床和流行病学资料，中东呼吸综合征冠状病毒已具备一定的 人传人能力，虽然大多数第二代病例发生在医务人员、
22、在院的其他病人或探视的家属，尚无证据表明该病毒具有持续人传人的能力，但应警惕社区传播的可能性。 MERS-CoV 的确切来源和向人类传播的准确模型尚不清楚。从现有的资料看，单峰骆驼可能为 MERS-CoV 的中间宿主。人可能通过接触含有病毒的单峰骆驼的分泌物、排泄物（尿、便）、未煮熟的乳制品或肉而感染。而人际间主要通过飞沫经呼吸道传播，也可通过密切接触患者的分泌物或排泄物而传播。 由于我国与中东地 区、韩国等疫情发生地存在商务、宗教交流、旅游等人员往来，不能排除疫情输入风险。尽管输入性疫情引发我国境内大范围播散的风险较低，但仍 应当密切监测可能来自疫情发生地的输入性病例。 四、发病机制和病理
23、8 MERS 的发病机制可能与 SARS 有相似之处，可发生急性呼吸窘迫综合征和急性肾功能衰竭等多器官功能衰竭。冠状病毒入侵首先通过表 面的 S 蛋白和（或） HE 蛋白与宿主细胞的表面受体相结合。第一群冠状病 毒（ HCoV-229E）能特异地与人类氨肽酶N(aminopeptidase)结合。第二群冠状病毒（如 HCoV-NL63 和 SARS-CoV）与 ACE2 结合，还可同时与 9-O-乙酰神经氨酸分子结合。 中东呼吸综合征冠状病毒的受体则为 DPP4。病理主要表现为：肺充血和炎性渗出、双肺散在分布结节和间质性肺炎。从目前中东呼吸综合征病例的发 展进程来看，可能存在过度炎症反应。其详
24、细机制仍有待于在临床实践和基础研究中进一步阐明。 五、 临床表现和实验室检查 （一）临床表现。 1.潜伏期。 该病的潜伏期为 2-14 天。 2.临床表现。 早期主要表现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌痛等，随后出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。 重症病例多在一周内进展为重症肺炎，可发生 急性呼吸窘迫综合征 、急性肾功能衰竭、 甚至多脏器功能衰竭。 年龄大于 65 岁，肥胖，患有其它疾病（如肺部疾病、 心脏病、肾病、糖尿病、免疫功能缺陷等），为重症高危因素。 部分病例可无临床症状或 仅表现为轻微的呼吸道症状，无发热、腹泻和肺炎。 （二）影像学表现。 发生肺炎者影像学
25、检查根据病情的不同阶段可表现为单侧至双侧的肺部影像学改变，主要特点为胸膜下和基底部分布 ， 磨玻璃影为主，可出现实变影。 部分病例可有不同程度胸腔积液。 9 （三）实验室检查。 1.一般实验室检查。 （ 1） 血常规：白细胞总数一般不高，可伴有淋巴细胞减少。 （ 2）血生化检查：部分患者肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。 2.病原学相关检查。 主要包括病毒分离、病毒核酸检测。病毒分离为实验室检测的“金标准”；病毒核酸检测可以用于早期诊断。及时留取多种标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰或肺组织，以及血液和粪便）进行检测，其中以下呼吸道标本阳性检出率
26、更高。 （ 1）病毒核酸检测（ PCR）。以 RT-PCR（最好采用 real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本中的 MERS-CoV 核酸。 （ 2）病毒分离培养。可从呼吸道标本中分离出 MERS-CoV,但一般在细胞中分离培养较为困难。 六、临床诊断 （一）疑似病例。 患者符合 流行病学史和临 床表现 ，但尚无实验室确认依据。 1.流行病学史。发病前 14 天内有中东地区和 疫情暴发的地区 旅游或居住史；或与疑似 /临床诊断 /确诊病例有密切接触史。 2.临床表现。难以用其他病原感染解释的发热，伴呼吸道症状。 （二）临床诊断病例。 10 1.满足疑似病例标准，仅有实验室阳性筛查结果
27、（如仅呈单靶标 PCR 或单份血清抗体阳性）的患者。 2.满足疑似病例标准，因仅有单份采集或处理不当的标本而导致实验室检测结果阴性或无法判断结果的患者。 （三）确诊病例。 具备下述 4 项之一，可确诊为中东呼吸综合征实验室确诊病例： 1.至 少双靶标 PCR 检测阳性。 2.单个靶标 PCR 阳性产物，经基因测序确认。 3.从呼吸道标本中分离出 MERS-CoV。 4.恢复期血清中 MERS-CoV 抗体较急性期血清抗体水平阳转或呈 4 倍以上升高。 七、鉴别诊断 主要与流感病毒、 SARS 冠状病毒等呼吸道病毒和细菌等所致的肺炎进行鉴别。 八、治疗 （一）基本原则。 1.根据病情严重程度评估确定治疗场所：疑似、临床诊断和确诊病例应在具备有效隔离和防护条件的医院隔离治疗；危重病例应尽早入重症监护室（ ICU）治疗。转运过程中严格采取隔离防护措施。 2.一般治疗与密切监测。 （ 1）卧床休息，维持水、电解质平衡，密切监测病情变化。 （ 2）定期复查血常规、尿常规、血气分析、血生化及胸部影像。
