1、DPP4抑制剂与磺脲类对比,135.532,022 有效期到2015.8.01,目录,近30多年来我国糖尿病患病人数快速增长，患病率已达11.6%,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南. 2010年版Xu Y, et al. JAMA.2013Sep 4;310(9):948-59.,a：诊断标准为空腹血浆血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准0125，30190，60180，120140，180125（mg/dl），其中0、30、60、120、180为时间点（分），30或60为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g；b：
2、糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）* 城市患病率,患病率(%),我国糖尿病“三率”偏低，治疗现状堪忧,Xu Y, et al. JAMA.2013Sep 4;310(9):948-59.Ji ln, etc. China J Diabetes Mellitus, 2012; 4(7): 397-401,糖尿病的“三率”偏低,近65%的T2DM患者HbA1c未达标,*2009-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”是大规模的糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况抽样调查,7%HbA1c8%,8%HbA1c9%,HbA1c9%,25
3、.42%,15.13%,24.17%,HbA1c达标标准：HbA1c7.0%,不达标64.72%,%,成人患者：1亿1390万知晓人数：3428.4万接受治疗人数：2940万控制人数：4522万,肠促胰素类药物为糖尿病治疗带来新希望,Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879.Nikolaidis et al. Am J
4、Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.,1970,1950,2010,1930,1990,1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1,1985：发现第2种肠促胰素：GLP-11,2005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依赖性4,1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1,1971：分离出第1种肠促胰素：GIP,2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性3,FPO,1986：发现T2DM患者
5、的肠促胰素效应2,1964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应,GLP-1：Glucagon-like peptide-1，胰高血糖素样肽-1GIP: Glucose Dependent Insulinotropic Polypeptide，葡萄糖依赖的促胰岛素多肽T2DM: Type 2 Diabetes Mellitus，2型糖尿病,DPP-4抑制剂作用于、细胞, 双重调节血糖,Drucker DJ. The biology of incretin hormones.Cell Metab 2006;3:153165.,食物摄入,胃,胃肠
6、道,肠,细胞,胰腺,净效应： 血糖,细胞,DPP-4抑制剂,肠促胰素,血糖较低时，不抑制胰高血糖素的分泌,血糖较低时，不刺激胰岛素分泌,DPP4抑制剂降糖作用是基于GLP-1 葡萄糖依赖性的血糖调节机制,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,N=10; Mean SEM; *p6.5%但10%)的2型糖尿病成年患者中，进行的一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。该实验有一个52周的延长期（共104周）。本试验设计为非劣效性试验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均剂量14.7mg/天）联合
7、二甲双胍治疗的疗效与安全性。,二甲双胍单药治疗血糖控制不佳患者安立泽联合二甲双胍治疗 vs 磺脲类联合二甲双胍 降糖（HbA1c）效果相当,与二甲双胍联合DPP-4抑制剂-安立泽达标率与磺脲类相当,Gke B, et al. Int J Clin Pract 2010;64(12):1619-1631.,沙格列汀 + 二甲双胍35.9%,格列吡嗪 + 二甲双胍34.3%,二甲双胍单药治疗血糖控制不佳患者安立泽联合二甲双胍治疗 vs 磺脲类联合二甲双胍 达标率（HbA1C6.5%）相当,联合治疗52周,DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4HbA1c:Gly
8、cosylated hemoglobin ，糖化血红蛋白,磺脲类促泌剂单药治疗，血糖控制难以持久,Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.,时间(年),糖化血红蛋白的改变(%),Alvarsson(N=39),Alvarsson(N=48),RECORD(N=272),Hanefeld(N=250),Charbonnel(N=313),UKPDS(N=1573),Chicago(N=230),ADOPT(N=1441),PERISCOPE(N=181),Tan(N=297),格列美脲,格列苯脲,SU,GLY,格列苯脲,SU,格列苯脲,格列齐特,
9、格列苯脲,格列齐特,0,1,2,3,4,5,6,10,-2,-1,0,0,SU:Sufonylurea，磺脲GLY:glyburide，格列本脲,安立泽联合二甲双胍 vs 格列吡嗪联合二甲双胍降糖疗效相当,Gke B, et al. Int J Clin Pract, April 2013, 67, 4, 307316,安立泽+二甲双胍 VS 格列吡嗪+二甲双胍 HbA1c情况（104周）,HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血红蛋白,在二甲双胍1500mg单药治疗无法有效控制血糖(HbA1c6.5%但10%)的2型糖尿病成年患者中，进行的一项为期52周的国际多中
10、心随机双盲研究(n=858)。该实验有一个52周的延长期（共104周）。本试验设计为非劣效性试验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均剂量14.7mg/天）联合二甲双胍治疗的疗效与安全性。,目录,DPP-4抑制剂低血糖发生率远低于磺脲类药物,W. Rathmann, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012.,治疗时间（月）,一项针对19184例使用DPP-4抑制剂和31110例使用磺脲类的患者进行的分析,DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4,与二甲双胍联合安立泽与格列吡嗪相
11、比，低血糖风险低,Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.,安立泽低血糖事件显著低于磺脲类,格列吡嗪 + 二甲双胍,沙格列汀 + 二甲双胍,发生1次低血糖事件的患者比例,在二甲双胍1500mg单药治疗无法有效控制血糖（HBA1c6.5%但10%）的2型糖尿病成年患者中进行的一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。本实验设计为非劣效性实验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪5-20毫克/天联合二甲双胍治疗的疗效和安全性。实验结束时，格列吡嗪平均每日总剂量为14
12、.7毫克/天。,与二甲双胍联合安立泽与格列吡嗪相比，不增加体重,Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.,第52周与基线相比体重的平均变化,*p0.0001,+1.1Kg,-1.5,0,1.5,体重的平均变化,0.5,-,-,-,1.0,-,-0.5,-,-1.0,-,格列吡嗪 + 二甲双胍n=426,n=424安立泽 + 二甲双胍,- 1.1Kg,在二甲双胍1500mg单药治疗无法有效控制血糖（HBA1c6.5%但10%）的2型糖尿病成年患者中进行的一项为期52周的国际多中心随
13、机双盲研究(n=858)。本实验设计为非劣效性实验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪5-20毫克/天联合二甲双胍治疗的疗效和安全性。实验结束时，格列吡嗪平均每日总剂量为14.7毫克/天。,安立泽不增加体重,HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血红蛋白,DPP4抑制剂心血管死亡风险显著低于磺脲类,Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct;15(10):938-53.,荟萃分析共纳入115项研究，旨在比较2型糖尿病患者使用磺脲类与非磺脲类药物的主要心脏事件及死亡风险,罗格列酮,安慰剂/无治疗,二甲双胍,胰
14、岛素,GLP-1RA,吡格列酮,DPP-4抑制剂,AGi,磺脲类,对照药物,事件数,患者数,事件数,患者数,二甲双胍联合DPP4抑制剂心血管死亡风险低于二甲双胍联合磺脲类,2013 EASD Virtual Meeting.Oral Presentation #200.,CPRD回顾性数据：SU+二甲双胍vsDPP-4抑制剂+二甲双胍全因死亡的校正危险比和粗率,SAVOR研究：安立泽心血管安全性获得有力证据*,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,*2年后的K-M事件发生率.HR: 危险比; K-M: Kapl
15、an-Meier; Pbo: 安慰剂; Saxa: 沙格列汀SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性族中、心血管死亡,天,79838071,77617836,72677313,48554920,851847,安慰剂沙格列汀,82128280,达到终点的患者(%),14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR 1.00; 95% CI, 0.891.12P0.001 (非劣效性终点)P=0.99 (优效性终点),沙格列汀: 7.3%*率/100 人-年 3.7,安慰剂: 7.2%*率/100 人-年 3.7,最新研究结果发现：TZD、格列奈及磺脲
16、类的骨折发生率较高,http:/ Sulfonylureas May Up Fracture Risk in Diabetes, Along With TZDsAmerican Diabetes Association 2014 Scientific Sessions; June 15, 2014. 165-OR,骨折发生率(%),使用美国行政索赔数据库的数据进行一项纵向的回顾性队列研究，比较磺脲类、双胍类、肠促胰素类似物、格列奈类、TZD和DPP-4抑制剂的骨折风险纳入99892例成人糖尿病患者（起始使用降糖药，单药治疗，治疗前1年内无骨折），随访5年,TZD、磺脲类的骨折风险显著高于其他降
17、糖药,http:/ Sulfonylureas May Up Fracture Risk in Diabetes, Along With TZDsAmerican Diabetes Association 2014 Scientific Sessions; June 15, 2014. 165-OR,其他降糖药(肠促胰素类似物、格列奈类和DPP-4抑制剂)的骨折风险与二甲双胍相比无显著差异,医生在处方降血糖药物时应考虑此研究结果，特别是对于那些已经处于骨折风险高危的患者,目录,2013AACE指南推荐DPP4抑制剂为一线首选或二线加药首选之一,1.Garber AJ, et al. Endoc
18、r Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.2.ADA 2013,70-OR,ENDOCRINE PRACTICE 2013;19(2):327-36.,28,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素其他药物,= 较少的不良事件 或可能获益,单药治疗*,就诊时 A1c 9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,* 所列药物顺序为用药推荐等级次序* * 基于临床3期试验的数据,图例,二甲双胍GLP-1 受体激动剂DPP4-抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2 *TZDSU/GLN若治疗3个月后A1c6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）,两药联合治疗*GLP-1 受体激动剂,若3个月未能
19、达标，则胰岛素强化治疗,三药联合治疗*,生活方式干预(包括医疗干预减轻体重),DPP4-抑制剂,TZD* SGLT-2基础胰岛素,二甲双胍或其他一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗,二甲双胍或其他一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制剂,GLP-1 受体激动剂,TZD* SGLT-2基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,= 谨慎使用,2012年ADA-EASD高血糖管理立场声明：DPP-4抑制剂作为二甲双胍控制不佳时的联合首选之一,S. E. Inzucchi, et al
20、. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2534-0,ADA:American Diabetes Association，美国糖尿病学会EASD: European Association of the Study of Diabetes，欧洲糖尿病研究协会DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4,指南概览： DPP-4抑制剂地位不断提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共识列为一线首选 , CDS2013版列为二线选择,1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版
21、中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病综合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD声明； 9. 2009ADA-EASD共识 10。2013年中国 老年诊疗专家共识 11
22、 DDS 中国指南,国际糖尿病协会,中华医学会糖尿病学分会,美国糖尿病协会,美国临床内分泌医师学会,英国国家卫生与临床优化研究所,德国糖尿病协会,DPP-4抑制剂获权威指南推荐,2009,2010,2012,2013.05,ADA-EASD指南仅用于特定患者9,中国指南二线备选2,ADA-EASD指南二线选择8,AACE指南首选7,DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一,国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围4,2013.12,IDF老
23、年指南首选8,2014.03,2014.03,2013年中国老年诊疗专家共识一线首选10,CDS中国指南二线选择11,安立泽2型糖尿病合并心脑血管高危风险*人群的优选,安立泽兼顾强效降糖1、低血糖风险低1，心血管安全性好2三大优势，满足了2型糖尿病药物选择的三个重要的因素， 更是2型糖尿病合并心脑血管高危风险*人群的优选,1。 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.2。Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. *SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡,总结,机制：安立泽 ：改善细胞，促进胰岛素合成与分泌，葡萄糖依赖性降糖，与二甲双胍作用互补磺脲类：仅促进胰岛素的分泌，非葡萄糖依赖性降糖疗效：安立泽 vs 磺脲类：联合二甲双胍时，两者降糖幅度相当，安立泽长期疗效更可靠安全性：磺脲类：低血糖、骨折发生率高，增加体重，相比DPP4抑制剂升高心血管死亡风险DPP4低血糖风险低，安立泽心血管安全性被证实指南推荐DPP-4抑制剂：2013AACE指南：疾病早期一线首选及二线加药首选之一/2012 ADA-EASD共识:二线联合首选之一,谢 谢,
