1、双管齐下 全面降糖 联合用药 更多获益,口服降糖药控制不佳的T2DM患者的优选联合药物,内 容,联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补 二甲双胍(MET)/-糖苷酶抑制剂(AGI)MET/AGI联合亚莫利循证医学证据小结,随疾病进展，MET单药治疗无法长期控制血糖,6,7,8,9,0,2,4,6,8,10,随机分组后的时间（年）,平均 HbA 1c（%）,UKPDS研究,MET,饮食,EASD/ADA、中国标准,UKPDS 34. Lancet. 1998;352(9131):854-65.中华医学会糖尿病学分会, 主编. 中国2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et
2、al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96.,6.5,MET或AGI联合磺脲类我国指南和ADA指南推荐的联合方案之一,中华医学会糖尿病学分会, 主编. 中国2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96.,联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补MET/AGIMET或AGI联合亚莫利循证医学证据小结,内 容,联合治疗的原则和目的,中华医学会内分泌学分会, 主编. 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.口服降糖药. 见: 徐曼音等. 主编. 糖尿病学. 第2版. 上海科学技
3、术出版社, 2010;313.,联合治疗的目的： 提高疗效 改善胰岛素抵抗 改善胰岛细胞功能 减少不良反应 降低病死率,联合治疗的原则：应选择作用机制互补 的降糖药物联合用药应考虑价效因素， 尽量减轻患者负担,磺脲类与MET或AGI机制互补,Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.,磺脲类的发展史,刘超, 王昆. 药品评价 2011;8(23):6-8.,亚莫利第三代磺脲类药物 双重作用机制,亚莫利独特结合位点：快速结合，迅速解离,亚莫利与磺酰脲受体65kDa亚单位结合， 与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合
4、，迅速解离,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,亚莫利具有独特的药代动力学快速降糖，低血糖发生少,一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同,迅速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77.,亚莫利与受体的解离速度比 格列苯脲快8-9倍,亚莫利与受体的结合速度比 格列苯脲
5、快2.5-3倍,50%,50%,亚莫利同时改善第一和第二相胰岛素分泌,Korytkowski M, et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11.,一项评价亚莫利对T2DM患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的T2DM患者，在用亚莫利治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验,160 180200 220 240 260 280 300,时间（min）,亚莫利生理性促胰岛素分泌,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,一项体外实验，研究亚莫利对人体胰岛细胞的作用，将
6、分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L亚莫利对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利的反应,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利浓度(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利浓度的增加而显著增加,亚莫利血糖依赖性促进胰岛素分泌,正常胰腺,亚莫利双重作用机制改善胰岛素抵抗,亚莫利通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，
7、改善胰岛素抵抗,Meller . Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.,亚莫利通过胰外作用旁路激活胰岛素受体后途径,亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗,联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补MET/AGIMET/AGI联合亚莫利循证医学证据小结,内 容,MET联合亚莫利，全面降糖效果更显著,Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.,一项多中心、随机、双盲的研究 372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机
8、接受 MET安慰剂、亚莫利 安慰剂或 亚莫利 MET治疗，共20周,MET联合亚莫利 更有效改善胰岛素抵抗和细胞功能,一项前瞻性研究，70名T2DM患者，患者糖尿病病程不超过10年，HbA1c8%、空腹血糖126 mg/dL, 餐后血糖140 mg/dL，诊断后未接受治疗或磺脲类单药治疗随机分成3组，评估3种抗糖尿病治疗方案对胰岛素抵抗和细胞功能的作用,Bermdez-Pirela VJ, et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202.,108.9,164.5,89.3,50,100,150,200,-100,-50,0,自基线的变化率（%）,与其他二组相比： P0
9、.05； * P0.01,生活方式干预(n=9),HOMA-,-52.4,-65.3*,-46.9,HOMA-IR,MET(500mg tid)+亚莫利 0.5mg qd)(n=21),-22,-27.8,-20.4,MET(500mg tid)(n=29),空腹胰岛素,MET联合亚莫利 ，低血糖发生少,Gonzlez-Ortiz M, et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9.杨敏, 等. 实用医学杂志 2009;25(13):2153-4.,一项随机、双盲、多中心的12个月临床试验 152名入组前3个月接受MET，或格列苯脲单药治疗
10、或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+亚莫利 2mg或+格列苯脲 10mg治疗,一项随机、双盲、对照的12周临床试验104例60岁以上新诊断T2DM患者，随机接受MET1000mg+亚莫利1-6mg或MET1000mg+格列齐特80-240mg 治疗,与格列齐特+MET相比：p0.01,低血糖事件发生例数,与格列苯脲+MET相比：p0.05,*,*,亚莫利体重影响小,与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p4mg/d治疗1.5年,Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):
11、477-82.,MET联合亚莫利全因死亡率低于传统磺脲类,一项观察性的队列研究纳入696例不同胰岛素促泌剂与双胍类（539例接受MET，157例接受苯乙双胍） 联合治疗的门诊T2DM患者,亚莫利,磺脲类与MET/AGI机制互补,Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.,阿卡波糖联合亚莫利 降糖效果更显著,Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.,*与治疗前相比：p8.12.5%)的T2DM患者，随机分为2组，对照组维持原治疗，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗.。对照组各数
12、据的改变无统计学意义。,一项评估口服降糖药对新诊断的T2DM患者疗效的研究入选了35例新诊断的T2DM患者，给予亚莫利+阿卡波糖口服治疗,吴毓敏, 等. 中国实用医药. 2011;6(14):45-46.,阿卡波糖联合亚莫利持续降糖达标,阿卡波糖25-50mg.tid+亚莫利 2-4mg.qd +(n=35),阿卡波糖联合亚莫利显著改善胰岛素抵抗,Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.,*,*,一项随机、双盲、对照、为期12周的临床研究29名既往接受格列苯脲+阿卡波糖治疗，血糖控制差(HbA1c8.12.5%)的T2DM患者，随机分为2组，对照组维持原治疗，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗。对照组各数据的改变无统计学意义。,*与治疗前相比：p0.05,阿卡波糖100mg.tid+亚莫利 1-6mg.qd(n=17),联合治疗，必然之选联合治疗，机制互补MET/AGIMET/AGI联合亚莫利循证医学证据小结,内 容,单药治疗无法长期控制血糖， 需联合治疗亚莫利：第三代磺脲具有生理性促泌和 改善胰岛素抵抗的双重作用机制MET或AGI联合亚莫利，全面有效控制血糖，改善胰岛素抵抗MET或AGI联合亚莫利，低血糖发生少，体重影响小,口服降糖药控制不佳的T2DM患者的优选联合药物,小 结,谢 谢,
