1、抗生素疗法 Antimicrobials therapy,成都天使儿童医院四川大学 华西第二医院 儿科 肖侠明 XIAO Xiaming,儿童儿科疾病谱,儿童儿科疾病谱近年来有所变化，但仍以感染居首位，而且是死亡的第一类原因。应感染定性：是否感染；感染定位：是否系统感染；感染定因：感染病原体。病原微生物(感染病原体)分类:细菌(bacterias,有细胞壁),衣原体(chlamydia,无细胞壁),支原体 (mycoplasma pneumoniae,无细胞壁)；真核微生物：深部真菌(deep fungi),浅部(superficial fungi)真菌。已知致病菌(causal pathog
2、ens)约260多种。抗生素疗法、激素疗法、输液疗法及营养疗法并列为儿科四大基本内科疗法。各种疗法运用得法能加速病情好转、痊愈；运用不得当可带来不良反应。,抗菌药物,是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进展最快的一大类药物。药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，而药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定改三要素相互关系的重要依据。儿科感染性疾病多，随着抗微生物素的广泛应用，各种感染的病死率大大降低,治愈率明显提高。另一方面，抗生素不合理应用与耐药性也有相应增多（约占30%50%）。因此有必要反复强调合理应用(rational/optimal usage)抗生药物的重要性，要坚
3、持抗生药物的基本治疗原则，少用抗生素预防感染，切实防止滥用(不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长) 。,青霉素类,头孢菌素类,大环内酯类,在众多的抗生药物中，以抑制细菌细胞壁合成的-内酰胺类抗生素（含青霉素类与头孢菌素类）-最常用(-内酰胺类是繁殖期杀菌剂,抑制细胞壁后期合成,具时间依赖性)。其次常用的是抑制细菌胞浆蛋白质合成的大环内酯类。,抗菌药物应用的基本原则(basic principles),诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物；按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药；抗菌药物治疗方案应综合患者病菌情
4、、病原菌种类及抗菌药物特点制订。抗生素治疗策略仍强调早期、恰当、足够。病毒性上呼吸道感染、发热原因未查明等情况,应禁用抗菌药。,一、青霉素类抗生素,(一) 青霉素(penicillins G Na) :青霉素母核是6氨基青霉烷酸(6-APA),主要作用于革兰阳性球菌（G+）,如A组、B组溶血性链球菌、敏感的肺炎链球菌、敏感的金黄色葡萄球菌-MSSA）、肠球菌，其次作用于革兰阳性杆菌（如白喉杆菌、破伤风杆菌及炭疽菌），革兰阴性菌（脑膜炎双球菌、淋球菌）及钩端螺旋体，梅毒螺旋体等。常用苄青霉素，320960万U/d，静滴或肌注。,（二）半合成(semi-synthetic)青霉素,有耐青霉素酶(p
5、enicillinase-resistant)的作用，主要用于耐药金色葡萄球菌（MRSA）感染。常用：苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)：0.1g0.2g/(kgd)，静滴、肌注。轻病者还可口服。,（三）广谱(broad spectrum)青霉素,主要作用于革兰阳性菌与革兰阴性菌（G-）如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌）、肠杆菌，可耐酸（供口服）、但不耐酶。常用：氨苄西林(ampicillin)和阿莫西林(amoxicillin)：0.1g0.2g/(kgd)，静滴、肌注，还可口服。近年来由于该类药耐药增多而改用美
6、洛西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)、哌拉西林(piperacillin)；或羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、吡呋西林(pivampicillin)、呋苄西林(furbenicillin)、美西林等(mecillin)(均0.1g/(kgd)。肝病时减量。,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂（-lactamase inhibitors）,克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦），适用于因产内酰胺酶而对内酰胺类药物耐药的细菌感染。青霉素类与1、2、3代-内酰胺酶抑制剂联合制剂，可增强疗效，减少耐药（尤其对
7、金色葡萄球菌）。例如：氨苄西林加舒巴坦（sulbactam,青霉烷矾）: 0.5g:0.25g(2:1)注射、1:1口服。 阿莫西林加舒巴坦(0.5g:0.25g,1g:0.5g,注射);阿莫西林加克拉维酸（clavulanate,棒酸）：0.25g:0.0625g(4:1)注射、4:1，7:1口服。替卡西林加克拉维酸：1.5g:1g(1.5:1),注射。哌拉西林：三唑巴坦(他佐巴坦,tazobactam)：2g:0.25g,4g:o.5g8：1，注射。,青霉素皮肤试验,按照国家卫生部等部门的规定，使用青霉素类药物之前均需做皮试(skin test)，阴性才可注射，阳性者禁用。事实上，青霉素皮
8、试即使是阴性，仍然有可能发生过敏反应。有学者指出，现行的青霉素皮肤试验的假阳性率高达89，假阴性率达2.3。因此，使用青霉素时应注意，一旦有不适反应或过敏性休克，立即肌注肾上腺素。氨苄西林皮疹发生率10%20%.,二、头孢菌素类(cephalosporins),头孢菌素类母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA),系广谱耐酶杀菌类抗生素。第一代(1st generation)头孢菌素:对革兰阳性菌作用大于阴性菌，抗菌谱与青霉素相同、且对耐酶金黄色葡萄球菌有效，肠球菌，革兰阴性菌如大肠杆菌等亦有效，有一定肾脏毒性，渗透入脑脊液的浓度较低。,第一代头孢菌素,口服常用的有头孢氨苄(cephalexin,
9、CEX), 头孢羟氨苄(cefadroxil ,CDX),头孢拉啶(cephradine CED)，小儿50mg/(Kgd)口服，每8小时一次。注射的有头孢唑啉(cefazolin ,CEZ)、头孢拉啶、头孢硫脒cephathiamidine, CTM,抗金黄色葡萄球菌，头孢噻钠(cefalotin Na),均50100mg/(Kgd)、每8小时一次，静滴。,第二代(2nd g)头孢菌素,抗菌作用对革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、肠杆菌大于革兰阳性菌，肾脏毒性有所减少，脑脊液中浓度有所增加。,第二代头孢菌素,常用口服的有头孢克洛cefaclor , CCL),2040mg/(Kg d)。注射的有头孢
10、呋辛(头孢呋肟,cefuroxime, CXM)、头孢丙烯cefprozil, 1530mg/(kg. d),头孢布烯(ceftibuten)头孢替安(cefotiam),头孢他唑(cefmetazole),头孢孟多(cefamandole),均50100mg/(Kg d),静滴。,第三代(3rd g)头孢菌素,对革兰阴性菌包括大肠杆菌，铜绿假单胞菌、变形杆菌、肠球菌、不动杆菌以及脆弱类杆菌、厌氧菌作用更强，而对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌抗菌活性不及第一、二代头孢菌素，肾脏毒性较轻微，脑脊液浓度较高。滥用第三代头孢菌素可致耐药增多，而需用第四代广谱头孢菌素。,第三代头孢菌素,常用的口服的有头孢
11、克肟cefixime, CFZ)10mg/(Kg d) 及头孢美唑（ceftametazole, CMT,）,头孢地尼(cefdinir, CDR), 头孢克肟(cefime, CFZ), ceftibuten, cefditoren等。常用的注射的有头孢噻肟(钠)(cefotaxime, CTX)，头孢哌酮(cefoperazone,CPZ)、头孢曲松(ceftriaxone Na, CTRX)、头孢他啶(ceftadime, CDM)、头孢唑肟(ceftizoxime, CZX)、头孢西丁(cefoxitin, CFT)、头孢美唑(cefmetazole Na,CMT)、头孢吡肟(cefe
12、pime, CFP)、头孢甲肟(cefamenoxime, CMX)、头孢泊肟(cefpodoxime, CPD)、头孢丙肟,头孢唑南(cefuzonam),头孢匹胺(cefpiramide)、头孢他美(cefetamet pivoxil)、头孢特仑(cefteram pivoxil)、头孢妥吡仑(cefditoren pivoxil)等均50100mg/(Kgd),静滴。头孢哌酮加舒巴坦0.5g：0.5g供静滴用。以上药物均可用于细菌性脑膜炎。,能维持组织浓度的超广谱杀菌类抗生素,对金葡菌等革兰阳性球菌的作用强于第三代，对头孢菌素酶（AmpC）的稳定性也优于第三代，因产Amp C酶而对第三代
13、头孢菌素耐药的肠杆菌属、柠檬酸菌属、普罗菲登菌属及沙雷菌属仍对第四代头孢菌素敏感；对铜绿假单胞菌属的活性与头孢他啶相仿或稍差。,第四代头孢菌素,口服的有头孢地嗪(cefdizine, CDZ)、cefclidin50mg/(Kg d),头 孢 脞 喃。注射的有头孢吡肟(cefepime, CFP)，头孢匹罗(cefopirome, CPR), 50mg/(Kg次)，头孢克啶，每12小时静滴一次，它们对耐药菌保持高度的抗菌活性高稳定，诱导细菌产生耐药(耐药菌株resistant strains)的作用不强低诱导，从而降低耐药。,对革兰阳性球菌的抗菌力: 1代4代2代3代对革兰阴性菌的抗菌力:4代
14、3代2代1代对-内酰胺酶的稳定性：4代3代2代1代对肾的毒性：4代3代 2代 1代透入脑脊液: 2代头孢呋辛，3代头孢曲松,4代头孢匹罗,都能透入脑脊液。,皮试,应用头孢菌素类抗生素无需皮试,但要求在“用本品前,须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史”。皮试:300 - 500 g /ml注射量为0.1 ml。头孢菌素类的全身性一般过敏反应发生率为1.0%2.8%,罕见过敏性休克(0.0001%0.1%).,三、碳青霉烯类(carbapenemes),亦由青酶烷衍生而来, 非典型内酰胺抗生素。抗菌谱最广,对大多数革兰阳性、阴性菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌,具强大抗菌
15、活性，且对酶稳定,对-内酰胺酶（包括产ESBLS和Amp C酶）高度稳定。,四、氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素,对G菌表现为杀菌作用，主用于治疗G菌引起的感染，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。肌内注射吸收完全。绿脓杆菌只对妥布霉素、庆大霉素、 阿米卡星敏感，链霉素主用于鼠疫杆菌和结核杆菌。链霉素对结核杆菌和鼠疫杆菌有强大的杀菌作用。与青霉素、 氨苄西林合用治疗细菌性心内膜炎。不良反应：第八对脑神经损害-deaf。肾脏损害 、神经肌肉阻滞作用 、过敏反应。在我国6岁以下儿童应严格慎用。,五、大环内酯类(macrolides)抗生素,大环内酯类抗生素与青霉素类抗菌谱基本相同且可有
16、交叉耐药。它们对革兰阳性菌和胞内菌有抑菌作用，同时还对某些革兰阴性菌如空肠弯曲菌、幽门螺旋菌、嗜肺军团菌、L-型细菌以及肺炎支原体和沙眼衣原体有良效。胞内菌、L型细菌、支原体、衣原体感染用青霉素、头孢菌素无效，而需用新一代大环内酯药。,1. 阿奇霉素(azithromycin,C15)：10mg/(Kg d),口服，1/d，共3d，抗生素后效应PAE大，能维持肺、扁桃体高组织浓度(10100倍)至7d10d；亦可静滴。特别对革兰阳性菌肺炎链球菌,革兰阴性流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、非典型病原体(肺炎支原体MP、肺炎衣原体CP、沙眼衣原体TP、嗜肺军团菌)等肺炎有良效，可用2个4个疗程。还可用于治
17、扁桃体炎。2. 罗红霉素(roxithromycin,C14)：血药浓度高。510mg/(Kg d) 口服、共7d14d。3. 克拉霉素(clarithromycin,C14)：与阿奇霉素相似，组织浓度高，也能跨膜扩散，并由吞噬细胞带入炎性组织。10 15mg/(Kg d)，口服、或静滴7d10d。还可用于幽门螺杆菌感染如消化性溃疡时。克拉霉素治疗RSV细支气管炎的短期效果良好。,（三）糖肽类(glycopeptides),是繁殖期杀菌剂,作用于细胞壁,抑制细胞壁中期合成。1. 万古霉素(vancomycin)及去甲万古霉素(norvancomycin) 为糖肽类抗生素，对各种革兰阳性菌，包括
18、耐药菌具有强抗菌作用，适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡萄（MRSA, ORSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）和氨苄西林耐药肠球菌等所致重症感染的首选治疗药物。对金黄色葡萄球菌(MRSA)和艰难梭菌假膜性肠结肠炎, 用甲硝唑有效有特效，应保留使用，2040mg/(Kg d),静滴。对甲氧西林耐药葡萄球菌考虑采用万古霉素联合利福平治疗。,(四) 喹诺酮类(quinolones)抗菌药,该沙星类xacines化学合成药，能抑制细菌的DNA螺旋酶的合成，静止期杀菌剂,抑制细菌DNA合成,浓度依赖性而有广谱抑菌作用，穿透力强，
19、组织和细胞内浓度高。对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，且半衰期长、组织浓度高，脑脊液浓度亦高。但孕妇口服后可致胎儿骨骼发育不良，婴幼儿口服后也可能影响软骨的发育，因此在我国18岁以下避免使用。,(五）磺胺类药(sulfonamides),药动学：小肠吸收，通过血脑屏障，分布到脑脊液中，磺胺嘧啶(SD)治疗流行性脑脊髓膜炎首选。复方磺胺甲恶唑（sulfama- thoxazole, SMZ）、复方新诺明SMZ-TMPco用于年长儿呼吸道、消化道及泌尿道感染。,(六) 利福霉素类,静止期杀菌剂,抑制细菌RNA合成。1. 利福平(rifampicin, RFP) 对革兰阳性、阴
20、性菌包括结核杆菌、军团菌有广谱抑制作用。口服后肠道吸收良好，有肠肝循环,在肝、胆汁及尿液中浓度高，可用于肝脓肿、胆道感染及尿路感染1020mg/(Kgd)。利福平滴眼剂用于结膜炎及沙眼等。2. 利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）3. 利福喷丁(rifapentine， RPE，RPT)4. 利福定(rifandin),利福米特(rifamide) 。5. 利福昔明(rifaximin,0.1g.4/d) 因不吸收，用于肠炎感染等。,（七）氨曲南(axtreonam) 对革兰阴性菌含铜绿假单胞菌与厌氧菌有杀菌作用，且耐酶，与青霉素无交叉过敏反应，可用于青霉素类过敏者，50100mg/
21、(Kgd)，静滴或肌注。对革兰阳性细菌无效。（八）大观霉素spectinomycin,奇霉素：主要用于淋病，40mg/Kg,或1g,肌注一次。（九）甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole, 避免用于12岁以下)、奥硝唑(ornidazole)/左奥硝唑(levoridazole: 可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染、滴虫及阿米巴痢疾。1530mg/(Kgd)口服或静滴，5d10d。（十）头霉素(cephalomycin),科学综述：抗生素的四类作用,1抗生素首先通过杀菌作用治疗细菌感染，避免传染病扩散(正作用)。 2. 抗生素不仅影响患者疾病过程，可以导致细菌耐药，
22、也可能威胁社区的公共健康。3.许多细菌已经出现了耐药类型，甚至出现超级细菌的问题，有可能给全体人类健康带来严重威胁。4.抗生素可以通过干扰和改变人体内菌群危害健康。,十一）微生态疗法(micro-ecologic therapy, microecologics),目前有从抗生素(antibiotics)转向益生素(probiotics, eubiosis)的趋势，正如我国微生物学家魏曦所说：“光辉的抗生素时代之后的时代是光辉的生态制剂时代”。传统的生物病因论认为感染是由致病性微生物引起的, 病原体可能造成感染,但也可能不导致感染，而感染也不一定导致疾病。感染是生态平衡与生态失调相互转化的结果。
23、引起感染的微生物不一定是致病微生物，而是正常微生物群易位或易主的结果。,常用的微生态制剂,有乳酸杆菌(乳酶生、乳酸菌素)、双歧杆菌(金双歧、丽珠肠乐)、肠球菌、链球菌属、蜡样芽胞杆菌(乐腹康)、地衣芽胞杆菌(整肠生)、酪酸芽孢杆菌制剂及思连康(probiol)等，在腹泻恢复期或大量口服抗生素后可常规服用。,益生元（prebiotics）,指能产生营养物质的基质，益生元包括乳果糖、乳梨醇、果寡糖、菊糖等制剂，小肠中益生元能通过选择性的促进有益菌的生长、以提高定植抗力，以减少内毒素的产生。即选择性地促菌,使失调地肠道菌群恢复平衡，以控制、减少感染。益生菌与益生元合称“合生元”（synbiotics
24、）。可显著改善变应性皮炎(allergic dermatitis, AD)患儿的临床症状。特应性皮炎（atopic dermatitis），原称“异位性皮炎”“遗传过敏性皮炎”，是一种与遗传过敏素质有关的慢性炎症性皮肤病，表现为瘙痒、多形性皮损并有渗出倾向，常伴发哮喘、过敏性鼻炎。,免疫调节剂,清除病灶、增强免疫亦很重要，常辅以免疫调节剂，如初乳素、谷胱甘肽(glutathione)及其前体；静脉免疫球蛋白（IVIG）、干扰素等。,综上所述,1. 凡革兰阳性球菌感染，首选青霉素。2. 金黄色葡萄球菌感染首选耐酶青霉素和第一代头孢菌素，必要时用万古霉素。3. 大肠杆菌感染首选美洛西林和第三代头孢
25、菌素。4. 铜绿假单胞菌感染首选美洛西林（或羧苄西林、哌拉西林、 替卡西林加克拉维酸）加第三代头孢菌素（如头孢他啶、头孢磺嘧）；或妥布霉素、氨曲南。5. 流感嗜血杆菌感染首选头孢克洛，阿奇霉素。厌氧菌感染首选甲硝唑、克林霉素及第三代头胞菌素。6. 支原体、衣原体感染首选大环内酯类抗生素。真菌感染首选三唑类。7.病毒感染不用抗生素。,抗耐药菌感染治疗的对策,对于临床越来越严重的细菌耐药性的挑战，目前临床抗菌治疗新策略：如何升阶梯或降阶梯治(step up or step down)?应对重症感染,充分抗感染治疗的前提是正确选择早期、足量、广谱强而有力抗生素,“一步到位，一网打尽”!2个月的小婴儿
26、高热时，为避免死亡，应给予抗生素治疗。,预防性用抗菌药的原则,(1) 用抗菌药预防一种或两种特定病原菌感染可能有效。(2) 患者在一段时间内用抗菌药预防感染可能有效，长期用药预防感染常不能达到目的。(3) 原发疾病可以治愈或缓解的患者接受预防用药可能有效；原发疾病不能治愈或缓解者，或免疫缺陷者，应尽量不接受或少接受预防用药。 (4) 普通感冒、麻疹、水痘、脊髓灰质炎等病毒性疾病伴有发热的患者，各种原因的昏迷、休克、心力衰竭或应用免疫抑制剂患者，接受预防用药既缺乏用药指征，也无效果，反易导致耐药菌感染。某些细菌和病毒感染的预防用药方案，须经临床试验证实有效后，医师方可参阅有关指南实施。,外用抗生
27、素治疗, 能直接作用于靶部位,对表皮或真皮浅层感染效果最佳; 有不同剂型可针对不同部位和深度的病变; 药物在局部停留时间长,能较好发挥疗效; 能减少全身抗生素用量,减轻患者经济负担; 经皮吸收少,可避免系统给药可能出现的副作用(包括菌群失调); 应用方便。,莫匹罗星软膏符合上述标准,是理想的外用抗菌药物。夫西地酸软膏也有较强抗菌作用。传统的外用药物如红霉素软膏、新霉素软膏及氧氟沙星乳膏渗透性差、易产生交叉或多重耐药,不作为首选。,卫生部抗菌药物临床应用管理办法,一是建立抗菌药物临床应用分级管理制度。以安全性、有效性、细菌耐药情况和价格因素等4个方面作为抗菌药物临床应用分级管理的基本原则，将抗菌
28、药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三级管理。规定医师、药师要经抗菌药物临床应用知识和规范管理培训，考核合格后方可取得相应级别抗菌药物处方权和调剂资格。,二是明确了医疗机构抗菌药物遴选、采购、临床使用、监测和预警、干预与退出全流程工作机制。,卫生部、省级卫生行政部门建立国家级和省级抗菌药物临床应用监测网和细菌耐药监测网，动态监测、分析抗菌药物临床应用和细菌耐药形势，有针对性地开展抗菌药物临床应用质量管理与控制工作，指导临床合理用药。,三是加大对不合理用药现象的干预力度，建立细菌耐药预警机制。,医疗机构要及时掌握本机构及临床各专业科室抗菌药物使用情况，评估抗菌药物使用适宜性；对抗菌药物使用趋势
29、进行分析，对抗菌药物不合理使用及时有效干预。,四是明确监督管理和法律责任。,县级以上卫生行政部门是医疗机构抗菌药物临床应用情况监督检查的主体。县级以上卫生行政部门要建立抗菌药物临床应用情况排名、公布和诫勉谈话制度，将医疗机构抗菌药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系。依法依规对医疗机构、医师和药师出现违反本办法的相应情形给予相应处理。,二十国集团领导人杭州峰会公报,抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。确认有必要采取包容的方式应对抗生素耐药性问题，以实证方法预防和减少抗生素耐药性，同时推动研发新的和现有的抗生素。我们呼吁就应对这一问题及其经济影响提出政策选项。鉴此，我们将推动
30、谨慎使用抗生素，并考虑在抗生素可负担和可获得性方面的巨大挑战及其对公共卫生的影响。我们期待在联合国大会期间成功举办抗生素耐药性问题高级别会议。,国家卫生计生委遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）,由于多种因素影响，细菌耐药问题日益突出，不仅会使抗菌药物逐步失效，而且可能导致出现无药可治的多重耐药菌。细菌耐药已经成为全球公共健康领域面临的一项重大挑战，引起了我国及国际社会的广泛关注。,加强抗菌药物供应保障管理；加强抗菌药物应用和耐药控制体系建设；完善抗菌药物应用和细菌耐药监测体系；提高专业人员细菌耐药防控能力。,习近平提出了“三气”：,锐意创新的勇气、敢为人先的锐气、蓬勃向上的朝气。,习近平,把创新摆在国家发展全局的核心位置，高度重视科技创新;发挥科技创新在全面创新中的引领作用，实现“两个一百年”奋斗目标，实现中华民族伟大复兴的中国梦。,祝大家身体健康、工作顺利、阖家幸福！”,
