1、口服降糖药的应用,内容,在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,2型糖尿病进程,Weyer C,et al. J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升高，临床诊断为2型糖尿病。,糖尿病治疗,维持生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟,降糖治疗的收益 Kumamoto 研究,强化治疗与
2、常规治疗相比: 视网膜病变进展的相对风险降低 67% 临床神经病变的进展降低64% 肾病进展降低 66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治疗的收益UKPDS,糖化血红蛋白每下降1% 糖尿病相关死亡下降 21% 心梗的发生下降 14% 微血管并发症下降 37% 中风的发生下降 12% 心衰的发生下降 16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的
3、血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957- 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物 2006DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.1:
4、1-2.,中国2型糖尿病控制目标,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,内
5、容,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,* 中国市场现有剂量,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛
6、素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,格列本脲（Glibenclamide，优降糖）,为第二代磺脲类的第一个品
7、种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齐特（Gliclazide，达美康）,为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,格列吡嗪（Glipizide，美吡达）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列
8、本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片（Glipizide XL，瑞易宁）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮（Gliquidone，糖适平）,迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,格
9、列美脲（Glimepiride，亚莫利）,对细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围18mg。低血糖发生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒
10、、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效 继发性失效,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,原发性口服药物失效,在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG 14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。,继发性口服药失效,口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖， 最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即： 空腹血糖 7.8mmol/L,
11、口服降糖药物失效-糖尿病 进展的结果,约有30%的2型DM患者磺脲类药物原发性失效每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效糖尿病病程为5年时,50%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病病程为10年时,60%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病患者病程14年后，细胞功能衰竭,任何口服降糖药均无法维持血糖控制,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值
12、 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙 ）,参考SFDA批准的药品说明书,不同的胰岛素促泌剂的清除途径1,诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积 2,1.中国药品手册年刊第八、九版，药品信息手册2003版 2.
13、 Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152,诺和龙 安全性 肾功能不全时可安全使用,半衰期1h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积代谢产物无生物活性诺和龙无“肾功能不全” 的药物禁忌症 ，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用,瑞格列奈剂量及用法,餐前服用,餐前服用,1.,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。,* 参考SFDA批准的药品说明书,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,
14、-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,双胍类,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,苯乙双胍（phenformin，降糖灵）,欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。,对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显 轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及
15、升高HDL胆固醇 不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关,二甲双胍,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人 缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力
16、衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平， 不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双 胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,二甲双胍剂量,二甲双胍: 常用剂量 1.5-2.0g/day 二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day 最大剂量2g/day,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,口服降糖药分类,
17、磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,阿卡波糖特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重,-糖苷酶抑制剂的临床应用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,注意：1.进餐时服药 2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,阿卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被 吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹 痛、腹泻个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;4
18、1:728,a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated
19、receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组 织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg 吡格列酮 1545mg,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮类药物的作用特点,主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为34小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在1624小时左右，每日服药一次即可极少引起低血糖,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,Thank You !,
