1、,糖尿病药物新进展 -肠促胰素类药物,糖尿病治疗药物最新进展,DPP4抑制剂 、GLP-1受体激动剂 SGLT2抑制剂 ：卡格列净 、恩格列净 糖皮质激素受体激动剂 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型激动剂 糖皮质激素受体激动剂 AMP激酶激动剂 IL-1单抗 、各种复方制剂,降糖药物的选择和治疗流程图,或,或,生活方式干预,生活方式干预,一线药物治疗,二甲双胍,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂,二线药物治疗,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,三线药物治疗,基础胰岛素或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,四线
2、药物治疗,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,老年2型糖尿病降血糖药物治疗路径,多重病理机制导致高血糖,改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health,脂解作用增强,葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,葡萄糖利用减少,肠促胰素反应减低,高血糖,胰岛素分泌受损,何谓肠促胰素？,1979年肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道（主要是回肠和结肠）L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽
3、(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。肠促胰素效应 1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。GLP-1促泌作用明显强于GIP。GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。,历史: 肠促胰素和肠促胰素效应,1960年代 研究人员发现存在某些胃肠道(GI)因子，在口服摄入葡萄糖时这些因子能提高餐后的胰岛素反应1969Unger和Eisentraut将 “肠道的胰岛素分泌”称为肠促胰素效应参与肠促胰素效应的胃肠道因子被称为肠促胰素激素1970-1980年
4、代发现了两种主要的肠促胰素： GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,肠促胰素效应的发现,一项试验
5、检测8名健康受试者口服葡萄糖（50 g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应,Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.,静脉血浆葡萄糖 (mmol/L),时间 (分钟),C-肽 (nmol/L),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间 (分钟),口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,01-02 = 葡萄糖输注时间,肠促胰素效应,*P0.05;与 静脉注射葡萄糖相比,01-02 = 葡萄糖输注时间,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120
6、,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,肠促胰
7、素总结,肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的激素在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。这种作用被称为肠促胰素效应。肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60% 胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是 主要的两种肠促胰素激素。,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GLP-1和GIP 是
8、两类主要的肠促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al.
9、Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,如何增强GLP-1的作用?,抑制 DPP-4 酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1,激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1,See accompanying Prescri
10、bing Information and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和G
11、IP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄的摄取,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;3
12、6(8):741-744.,*P0.05,DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点,已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物,GLP-1受体激动剂,DPP-IV抑制剂如：西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀,基于肠促胰素的治疗,人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）,基于Exendin-4 的治疗艾塞那肽（每日两次注射）,已在中国上市的DPP-抑制剂,利格列汀（欧唐宁）,阿格列汀,维格列汀,不同DPP-4抑制剂的全球适应症,#临床研究已经完成,SU：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮,不同DPP-4抑制剂的中国适应症,SU：磺脲类
13、TZD：噻唑烷二酮,5种DPP-抑制剂的参数比较,5种DPP-抑制剂的降糖疗效相当,-1.0,-0.7,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的头对头研究概要,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的降糖疗效,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类低血糖发生率,低血糖发生率(%),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arech
14、avaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al.
15、Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类对体重的影响,体重自基线的变化(kg),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferra
16、nnini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83
17、.,新型降糖药物的主要CV研究,DPP4抑制剂CV研究概要,肝肾功能不全患者不同DPP-4抑制剂的适用情况,药物的不良反应及禁忌,可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。安立泽含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立泽。与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将安立泽的剂量限制为2.5mg /天。对药物任何成份过敏者禁用。 孕妇及哺乳期妇女禁用 18岁禁用 肝肾功能不全患者的使用（略）,GLP-1受体激动剂,目前在上市或
18、即将上市的GLP-1受体激动剂有，短效制剂艾塞那肽、利司那肽和利西拉来，长效制剂利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、他司鲁肽等。（注：艾塞那肽和利拉鲁肽是目前在我国已上市的2种GLP-1受体激动剂）。,艾塞那肽（百泌达）,起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月, 第二个月开始10ug每次并一直保持在这个剂量.每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* (两餐之间至少间隔6小时)无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖,利拉鲁肽(诺和力）,利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。诺和力每日注射一次，可在任意时间注射
19、，无需根据进餐时间给药。诺和力经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。,不同基线HbA1c百泌达与基础胰岛素降低HbA1c相当,基线HbA1c（%）,1. Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569.2. Barnett AH et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2349.3. Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; Boston, MA, June 59, 2015,HbA1c自基线
20、的变化（%）,BID：每日两次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽与基础胰岛素（包括甘精胰岛素）对比,（n=138）,每日平均胰岛素剂量27.3 IU,GLP-1RA与基础 / 预混胰岛素降糖疗效相当,从1965年-2014年间发表在PubMed、EmBase和Cochrane Library的研究中，筛选出17个符合标准的研究（N=5874例受试者），进行随机-效应模型分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况,GLP-1RA 较基础 / 预混胰岛素显著降低T2DM患者的体重,GLP-1RA 较基础胰岛素、预混胰岛素显著降低体
21、重,从PubMed、EmBase和Cochrane Library筛选出符合标准的RCTs进行meta分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况,GLP-1RA 较基础 / 预混胰岛素显著减少低血糖风险,基础胰岛素与预混胰岛素的低血糖风险为GLP-1 RA的5.2和19.36倍,一项Meta分析，检索了PubMed和Cochrane数据库中至2011.12的RCT研究。共纳入39项RCT研究17860例T2DM患者，分析比较了不同治疗药物联合二甲双胍治疗对HbA1c、低血糖和体重的影响。,S.-C. Liu et al. Dia
22、betes, Obesity and Metabolism 14: 810820, 2012.,最新公布的LEADER试验数据显示，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽能够显著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。,争议和警告,2015年8月28日，FDA发布警示信息称，治疗 2型糖尿病的药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂如西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引起关节痛，而且可能是重度或致残性的。FDA已要求相关药品说明书中添加关于该风险的警告和注意事项。FDA警告称，如果发生重度持续性关节痛，患者不应停用DPP-4抑制剂药物，而应立即联系医疗卫生专业人员。 医疗卫生专业人
23、员应考虑DPP-4抑制剂为严重关节痛的可能原因，并视情况嘱患者停药。,争议和警告,国际内分泌代谢杂志 2015年35卷05期发布了一篇名为肠促胰素类降糖药物的低血糖风险的研究论文，研究结果显示GLP-1类似物、DPP-4抑制剂单药使用时低血糖风险分别为3-12、0-1.3，与中国2型糖尿病防治指南推荐相一致。与二甲双胍或TZDs联合用药时，GLP-1类似物的低血糖风险为4-9，DPP-4抑制剂则为0-3；而与磺脲类药物联用时GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的低血糖风险显著增加。其中，沙格列汀与磺脲类联合用药时有重度低血糖不良事件的发生，需要引起重视。,争议和警告,临床药物治疗杂志 2014年
24、3月第12卷第2期发布的一篇名为肠促胰素类药物治疗糖尿病的潜在风险的文章，结果显示相关流行病学调查、动物实验及临床研究均提示应用该类药物存在胰腺病变及促进肿瘤发生的潜在风险。人C细胞存在GLP-1受体表达，C细胞增生显著者GLP-1受体表达丰富。为降低使用GLP-1受体激动剂或类似物的DM患者罹患甲状腺髓样癌风险，患有多发性内分泌系统腺瘤以及有甲状腺髓样癌家族史的患者禁用利拉鲁肽。Gier等同时发现，18%的乳头状甲状腺癌表达GLP-1受体。乳头状甲状腺癌是甲状腺癌的常见类型，约占50% -90%。因此肠促胰素类药物致甲状腺癌的风险更值得人们关注，建议有乳头状甲状腺癌家族史的患者应慎重选用GLP-1受体激动剂或类似物。,总结,肠促胰素药物包括DPP-IV抑制剂、 GLP-1受体激动剂5种DPP-IV抑制剂降糖作用相似，但具体使用各有特点，GLP-1受体激动剂具有明显降低体重的作用肠促胰素药物降糖机制独特，有别于传统药物，在安全性、对体重的控制方面尤其具有优越性在使用过程中仍需注意其副作用,
