1、难治性肾病综合症,中南大学湘雅二院肾内科朱笑萍副教授,肾病综合症,临床特点：三高一低 尿蛋白3.5g/d 血浆白蛋白30g/L 高度水肿 血脂升高 其中为必备条件,原发性肾病综合征,微小病变肾病 系膜增生性肾小球肾炎 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病 系膜毛细血管性肾小球肾炎,继发性肾病综合征,LN过敏性紫癜性肾炎乙肝相关性肾炎淀粉样变性糖尿病肾病先天性NS骨髓瘤性肾病肿瘤相关性肾炎,肾病综合症疗效标准,治愈：浮肿消失 尿蛋白30g/L较基值有明显上升无效：浮肿无明显减轻 尿蛋白无明显减少或反而增加 血白蛋白较基值无明显上升或反而减少,难治性肾病综合症,定义： 所谓难治性NS是指激素抵抗、激素依
2、赖，或反复发作而不能耐受激素副作用而难以继续用药的原发性NS,难治性肾病综合症,激素抵抗型：指强的松每日lmg/kg正规治疗8周而尿蛋白无改善者。激素依赖型：指在减量过程中或在停药14天内复发，连续二次者，反复发作型：指首次治疗完全缓解后6月内复发二次或一年内复发四次者。,难治性肾病综合症,定义： (1) 肾上腺皮质激素初治8周无效或仅部分有效， (2) 初治8周有效，但复发后再治无效， (3) 治疗过程中出现频繁复发(指半年内复发2次， 1年内复发3次)或肾上腺皮质激素依赖者; (4) 肾上腺皮质激素与细胞毒药物联合治疗无效者.,难治性肾病综合症的发生率,约占原发性肾病综合征的30%50%不
3、同的病理类型发生率不同,难治性肾病综合症原因,治疗肾病综合征的主要药物是糖皮质激素糖皮质激素治疗必须遵循的原则 早期治疗、足量剂量、缓慢减量、足够疗程糖皮质激素治疗不规范可导致肾病综合征难治,难治性肾病综合症原因,早期治疗、足量剂量：NS诊断一经明确，在没有反指征的情况下应及早采用激素治疗开始应足量使用。以强的松为例，儿童每天剂量为1.5-2mg/kg, 成人lmg/kg治疗阶段应以8周为宜.如果用药4周以上才使蛋白尿及水肿完全消退，则疗程应延至12周。,难治性肾病综合症原因,缓慢减量、足够疗程。缓慢减量：减药速度应慢，可考虑双平台疗法足够疗程：维持阶段以6个月至12个月为宜. 通常强的松维持
4、量为10mg/d,难治性肾病综合症原因,如果早期激素剂量不足，减药速度过快，维持阶段过早停药等因素均可造成激素依赖、激素抵抗、肾病综合征反复发作等难治的机率。,难治性肾病综合症原因,激素的使用方法不得当影响激素的疗效-导致肾综难治： 由于激素的使用方法不当影响激素的吸收、生物利用度以及排泄等环节，从而影响激素发挥作用。临床上具体的治疗误区包括：（）对于临床表现重度浮肿的重症肾病综合征的病人使用口服强的松治疗，此时由于胃肠道粘膜存在严重水肿可影响药物的吸收。（）对于合并肝功能不好的病人服用强的松，由于强的松在体内需经过肝脏 转化为强的松龙而发挥作用，肝脏功能不好时，此转化功能可能出现障碍而影响该
5、药的生物利用度。（）忽视药物之间的相互作用，肾病综合征病人常合并多种并发症，同时需使用几种药物治疗。然而部 分药物，如卡马西平和利福平等，可分别使强的松龙在体内的排泄速度增快和，从而降低强的松龙的血药浓度。此时医生若忽视了这些药物之间的相互作用，则可影响激素的治疗效果。,难治性肾病综合症原因,肾病综合症存在以下合并症时可能影响其治疗效果，表现为难治性肾病综合征： （）感染， （）血栓栓塞并发症， （）低蛋白血症及营养不良（）肾功能衰竭，,难治性肾病综合症原因,感染： 肾病综合征患者本身由于存在低蛋白血 症、低免疫球蛋白血症、低补体血症、微量元素缺乏、大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂的应用等因素，免
6、疫功能低下，容易合并感染。 感染是难治性肾病综合征最常见原因的原因之一。,难治性肾病综合症原因,血栓栓塞并发症：由于严重低蛋白血症，肝脏代偿性加速合成白蛋白增加，同时合成、等凝血因子增多、抗凝血酶以及尿激酶等纤溶酶从尿中的大量丢失，造成机体凝血、抗凝血及纤 溶系统紊乱而出现高凝状态，再加上不适当的利尿治疗，病人容易出现血栓栓塞合并症，特别是在出现肾静脉血栓时，患者可出现肾病综合征复发或对激素抵抗。,难治性肾病综合症原因,低蛋白血症及营养不良：肾病综合征常合并低蛋白血症及营养不良，此时药物的结合蛋白减少，改变了药物的体内代谢状况，使利尿剂等药物不能很好发挥作用；激素结合蛋白降低以及甲状腺激素从尿
7、中丢失过多，可导致病人出现甲状腺功能低下，进一步加重水肿等症状以及影响激素的疗效。,难治性肾病综合症原因,肾功能衰竭：肾病综合征病人由于严重的低白蛋白血症的存在可引起有效循环血容量不足，而出现肾前性肾衰竭、特发性肾衰竭、乃至于急性肾小管坏死，此时，病人可表现为激素抵抗。,难治性肾病综合症原因,肾脏病理类型的相关因素：频繁复发型或激素依赖型肾病综合征病人的常见肾脏病理类型为肾小球微小病变和轻度系膜增殖性肾小球肾炎，激素抵抗型肾病综合征的常见病理类型包括局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病、中重度系膜增殖性肾小球肾炎和膜增生性肾炎。,难治性肾病综合症原因,各种病理类型NS都可能成为难治性NS 综合国外
8、9位作者报告难治性NS140例，微小病变 54例 (38. 57 % ) 局灶节段性肾小球硬化 40例（28.57%)IgMN 19例 (13. 57%)系膜增殖性肾炎 14例 (10%)膜性肾病 l l例 (7. 86%)膜增殖性肾炎 2例 (1.43%),难治性肾病综合原因,不同的病理类型，难治性NS发生率亦各异.膜增殖性肾炎 约90%局灶节段性硬化 约70%膜性肾病 约50%系膜增殖性肾炎 约40%微小病变 占极少数，约7%左右,难治性肾病综合症原因,存在特殊的遗传背景而表现为激素抵抗型肾病综合征： 近十年来的研究发现，约的激素抵抗型肾病综合征存在某些基因突变。这些基因突变包括 导致肾小
9、球足细胞的nephrin蛋白异常的NPHS1基因突变， 导致肾小球足细胞的podocin蛋白异常的 NPHS2基因突变 导致CD2 相关蛋白异常的CD2AP基因突变 导致肾小球足细胞骨架蛋白辅助蛋白4异常的 ACTIN4基因突变,难治性肾病综合症原因,除NS的表现外，伴有肾炎的表现如血尿及或低补体血症、尿C3阳性，尿FDP阳性，尿蛋白圆盘电泳示高分子蛋白尿， NS难治性发生率明显高于单纯NS.,难治性肾病综合症原因,NS伴有肾功能不全使NS的难治性发生率大大增加。据国内叶任高等报道，强的松或强的松加细胞毒药物治疗成人原发性肾病综合征.SCr0.25g/L ，9/24缓解，有效率为37. 5%,
10、难治性肾病综合症原因,隐匿性感染灶的存在与否，有无高血压，有无深静脉血栓形成及年龄等因素与难治性NS的发生率关系密切.因此，在治疗NS的同时，清除隐匿性感染灶、有效控制高血压，可望提高NS的疗效。,难治性肾病综合治疗,目前对难治性NS没有统一的治疗方案， 由于难治性肾病综合征的病因比较复杂，根据不同原因有区别的进行个体化治疗是非常重要。 治疗的重点在于积极去除可逆因素、合理规范使用激素以及结合病理类型联合用药，也要根据患者以前治疗情况及治疗反应性有区别地制定个体化治疗方案。,难治性肾病综合治疗,对症治疗：包括严格的饮食管理与利尿消肿。 饮食管理：（）限制钠盐摄入量是治疗肾病综合征水肿的基本措施
11、（）蛋白质摄入：适当的蛋白质摄入以补充尿中丢失的蛋白，有助于预防营养不良的发生。目前多主张肾功能正常者每日摄入蛋白质以0.81g/kg/d左右为宜，出现肾功能不全时应该予0.60.8g/kg/d左右为宜。,难治性肾病综合治疗,利尿消肿治疗：利尿治疗不可过快、过猛，以免血液浓缩形成血栓，以体重下降0.5-1kg/d为宜。利尿剂的选择：轻度水肿者可用噻嗪类利尿剂，中重度水肿，宜选用袢利尿剂。治疗期间须注意低血钾问题。扩容治疗：对于合并低血容量的患者，可静脉输注低分子右旋糖酐、血浆和白蛋白等液体，提高血浆的胶体渗透压以扩张血容量，改善肾脏的血液灌注，达到利尿效果。,难治性肾病综合治疗,规范地使用糖皮
12、质激素：起始足量：1mg/kg/d口服周，一般4060mg/d缓慢减量：足量治疗后每 周左右减1020，30mg/d后减量更慢适当维持：以最小有效剂量1015mg /d）适当维持治疗，疗程半年一年。,难治性肾病综合治疗,防止有效后撤药过快包括疗程不足和足疗程后撤药过快严重水肿时糖皮质激素片剂不能有效吸收可给予静脉甲基强的松龙肝功能差时的用药：强的松龙,难治性肾病综合治疗,规范地使用糖皮质激素： 糖皮质激素是治疗肾病综合征的首选药物，对于治疗不正规或激素使用不当的微小病变或轻度系膜增殖性肾小球肾炎患者，单纯改变治疗方案（药物类型、剂量、给药途径、和疗程，就可使部分所谓的难治性肾病综合征变为激素敏
13、感型的肾病综合征。,难治性肾病综合治疗,糖皮质激素对肾病综合征的疗效反应在很大程度上取决于其病理类型。最好能根据不同的病理类型选择相应的治疗方案。,难治性肾病综合治疗,微小病变肾病：初治：激素复治：激素联合环磷酰胺 激素联合或苯丁酸氮芥 激素联合环孢霉素治疗 激素联合霉酚酸酯,难治性肾病综合治疗,系膜增生性肾小球肾炎轻微系膜增生可参考难治性微小病变的治疗方案； 系膜呈中到重度增生者，对治疗反应差，予激素联合细胞毒类药物或免疫抑制剂治疗个月后，肾病综合征无缓解者，则应尽快停用这些治疗。,难治性肾病综合治疗,膜性肾病：循证医学研究显示单用激素治疗膜性肾病是无效的。可首选足量激素联合环磷酰胺治疗或激
14、素联合苯丁酸氮芥治疗。对于上述方案治疗无效的病例可试用环孢霉素和霉酚酸酯足量激素联合雷公藤多甙,难治性肾病综合治疗,局灶节段性肾小球硬化症：一般需使用长疗程的激素联合细胞毒类药物或免疫抑制剂治疗，约5070的病人可获缓解。强的松治疗1216周后缓慢减量，总疗程月。同时可选用、环孢霉素、霉酚酸酯和中的一种药物联合治疗。对于治疗个月无效的病例，可快速撤掉激素与细胞毒类药物；条件许可还需进行相关的遗传学研究，以明确有无相关的基因突变。,难治性肾病综合治疗,膜增生性肾炎:多数疗效不好，预后差。对于肾功能正常者可试用足量激素联合细胞毒类药物治疗个月，无效则快速撤药；缓解的病例可继续予激素正规治疗。当肾功
15、能不全时，可用抗血小板聚集药物阿斯匹林或双嘧达莫联合血管紧张素转化酶抑制剂治疗。,难治性肾病综合治疗,仍然难治的肾病综合征的处理：常见的原因包括存在严重的血栓栓塞并发症、严重的病理类型（如中重度系膜增殖性肾炎、膜增生性肾炎、膜性肾病与）和存在某些基因突变者。这些病人的预后较差.。为了减少发生严重感染等合并症的机会，暂时不宜再予激素联合免疫抑制剂治疗，而应该采取中药治疗和延缓慢性肾脏病进展的综合治疗措施。对于病理类型较轻者，可于停用免疫抑制治疗个月后再予激素联合免疫抑制剂治疗。,难治性肾病综合治疗,微小病变和系膜增殖性肾炎轻-中度初治：激素复治：激素+细胞毒药物 系膜增殖性肾炎重度，局灶节段性硬
16、化，膜性肾病，膜增殖性肾炎(MPGN)初治：激素+细胞毒药物复治：小剂量激素+CsA or MMF强调应尽可能在初治阶段使NS达到完全缓解,难治性肾病综合治疗,糖皮质激素经8周以上正规治疗无效病例,首先需注意以下排除影响疗效的因素 隐伏的感染灶， 水肿所致的体重增加 ， 高度水肿影响胃肠道对激素的吸收， 肝功能异常影响糖皮质激素体内转换等等 深静脉血栓形成,难治性肾病综合治疗,静脉大剂量激素冲击治疗 病理上有明显的肾间质病变，小球弥漫性增生，新月体形成和血管纤维素样坏死等改变的患者，考虑予以静脉大剂量激素冲击治疗 对常规激素无效的难治性肾病综合征，静脉大剂量激素冲击治疗可使部分患者肾病得到缓解
17、,难治性肾病综合治疗,静脉大剂量激素冲击治疗甲基泼尼松龙0.51g/d，疗程35d,中小剂量甲基泼尼松龙治疗,即甲泼尼松龙120 240 mg/d,疗程35d后改为常规口服剂量，这样既可减少因大剂量激素冲击而引起的感染等副作用,临床效果也不受影响地塞米松冲击剂量为3070mg/d,但要注意加重水钠潴留和高血压及肾衰竭等副作用,难治性肾病综合治疗,细胞毒药物：环磷酰胺和氮芥 环磷酰胺: 多中心的临床试验已经证实环磷酰胺能增加激素治疗肾病综合征的缓解率,并使部分常规激素治疗无效的难治性肾病综合征临床得到缓解或好转,难治性肾病综合治疗,常用冲击治疗方法：0.5-1.0g/m2体表面积/次，头6个月每
18、月一次，以后每3个月重复一次。也可100mg每日分次口服或200mg隔日静脉注射，累计剂量68g 副作用：骨髓抑制；性腺抑制；胃肠道反应；肝功能损害；出血行膀胱炎，远期致癌作用。,难治性肾病综合治疗,氮芥：已经证实该药可提高肾病综合征缓解率，并可减少肾病综合征的复发。 因副作用较大，而在临床少用。 常见副作用包括：注射部位血管炎或组织坏死；严重的胃肠道反应；严重的骨髓抑制；肝功能损害等。,难治性肾病综合症治疗,晚近，临床上采用标准强的松治疗加细胞毒药物(CTX)和甲墓强的松龙(MP)冲击加细胞毒药物(CTX)均使上述各种病理类型的难治性发生率明显减低，有效率显著提高。,难治性肾病综合症治疗,难
19、治性肾病综合症治疗,难治性肾病综合治疗,霉酚酸脂： 霉酚酸脂是霉酚酸的前体，后者是一种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，而此酶是鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速酶，具有强的抑制淋巴细胞增殖的能力。 该药治疗特殊类型的狼疮性肾炎及系统性血管炎取得明显疗效，,难治性肾病综合治疗,霉酚酸脂可用于治疗难治性肾病综合征。目前关于难治性肾病综合征，观察性研 究证实，对其中的微小病变和系膜增生性肾小球肾炎，霉酚酸脂(MMF)联合糖皮质激素有肯定疗效；对膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化有部分疗效,难治性肾病综合治疗,MMF诱导治疗剂量为1.52g/d，持续治疗36个月后减量，至0.5g/d后维持治疗612个月副作用相对较
20、少，如胃肠道反应，骨髓抑制等，偶见并发严重感染。但由于价格昂贵,临床应用受到限制,难治性肾病综合治疗,环孢霉素：不作为首选方案，只能作为二至三线用药，主要用于不能使用或激素抵抗型的微小病变患者。用法：口服3 5mg/kg/d，疗程个月。定期检测药物的血中谷浓度，使之维持在100 200ng/ml，同时应该注意监测此药物的肝肾毒性。,难治性肾病综合治疗,难治性肾病综合治疗,来氟米特（爱若华）：属异恶唑类衍生物,其作用机制主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,选择性阻断嘧啶的合成途径,影响嘧啶的合成,使增生活跃的细胞(如淋巴细胞)受到抑制。临床观察对难治性肾病综合征有一定疗效。,难治性肾病综合治疗,
21、前三天5060mg/d，后2030mg/d , 应用6月后减量至10/d,难治性肾病综合治疗,对难治性NS可选择如下治方案: 一、甲基强的松龙(MP)冲击+肾上腺皮质激素+细胞毒药物(环磷酞胺CTX或苯丁酸氮芥CB) 。 二、MP冲击十强的松 三、环抱素A十强的松（Cyclosporin, CsA),难治性肾病综合治疗,四、大剂量环磷酥胺间断冲击疗法+肾上腺皮质激素 五、肾上腺皮质激素十(或)细胞毒药物+抗凝药及血小板解聚药 六、MMF+肾上腺皮质激素,难治性肾病综合治疗,七、非甾体类抗炎药(NSAID) 八、ACEI+ARB 九、中医辨证雷公藤多甙 十、静脉输注免疫球蛋白 十一、抗凝治疗,难
22、治性肾病综合治疗,加强对难治性肾病综合征合并症的防治难治性肾病综合征常有许多合并症，这些合并症使NS复杂化，是某些NS难以治愈的原因之一,难治性肾病综合治疗,一、感染：仍是影响NS疗效，构成难治性NS的一个因素，尤其是肾上腺皮质激素和细胞毒药物以及冲击治疗后大大增加了易感因素，故一旦感染发生，应及时选用敏感、强效及无肾毒性的抗菌素治疗，并加强支持疗法,难治性肾病综合治疗,对严重感染的病人应注意调整糖皮质激素的剂量；尤其是对激素抵抗者。对于反复出现感染者可予丙种球蛋白100200md/kg静脉点滴，每周一次。,难治性肾病综合治疗,二、高脂血症：NS时持续存在的高脂血症 有两个主要的结果(1)导致
23、动脉粥样硬化，使冠心病的危险因素增加;(2)在高脂血症时刺激肾小球系膜细胞，引起肾小球系膜损害，加速肾衰的进展。,难治性肾病综合治疗,必须对难治性肾病综合征患者的高脂血症给予积极治疗饮食控制，膳食应少含饱和脂肪酸及胆固醇（主要指动物油脂，每日胆固醇的摄入量），而应富含多聚不饱和脂肪酸（豆油、玉米胚油和芝麻油、深海鱼油）及固醇（向日葵、米糖油及菜籽油富含固醇），并应增添可溶性纤维食物（燕麦、谷类麸皮）降脂药物，以血清胆固醇增高为主者，应首选羟甲基戊二酰辅酶（）还原酶抑制剂治疗；而以血清甘油三酯增高为主者，应首选纤维酸类衍生物治疗。 两药均能使双香豆素类药抗凝作用加强，所以与双香豆素类药物并用时，
24、后者需酌情减量。,难治性肾病综合治疗,三、血栓、栓塞：NS并血栓栓塞尤其是合并肾静脉血栓形成是难治性NS主要原因之一. NS发生RVT以MN多见，其次为MPGN 当血浆白蛋白2 0g/L者更易发生。当成人MN，血浆白蛋白20g/L,有RVT的临床迹象时，应做肾静脉造影以明确诊断。,难治性肾病综合治疗,对于血浆白蛋白低于20d/L应该给予抗凝治疗。可予肝素钙50mg，每小时皮下注射一次，以保证达正常两倍；也可使用小分子肝素5000iu，每1224h注射一次。两周后，可换用华法令抗凝治疗，保证在1.52.5之间对于有高凝状态的病人进行肾活检之前须除外低血容量状态，并在术前及术后慎用止血药。利尿治疗
25、不可过快过猛,难治性肾病综合治疗,血栓栓塞一旦发生，若发生时间在小时之内，则应尽快进行溶栓治疗；但是，绝大多数病人的血栓栓塞合并症发生比较隐匿，确诊后已失去了治疗时机，此时可予抗凝治疗以防新血栓栓塞再发。抗凝治疗的总疗程需半年以上对于有以下三种情况之一者，建议于下腔静脉放置滤网有常规抗凝治疗禁忌证的急性静脉血栓栓塞病人；常规抗凝治疗无效的急性静脉血栓栓塞病人；严重肺栓塞者,难治性肾病综合治疗,四、急性肾功能衰竭(ARF) : ARF是NS的严重合并症，也使治疗复杂化。 主要治疗原则:(1)积极治疗基础疾病; 可使用大剂量MP冲击治疗。(2)血液透析，并在补充血浆制品后适当脱水，以求减轻组织水肿(3)髓攀利尿剂，可选用人血白蛋白，继以大剂量速尿.,难治性肾病综合治疗,五：低蛋白血症及营养不良：主要治疗环节如下：（）供给适当蛋白饮食：在保证患者每日食物总热量（应达3035kcal/kg）的前提下，要注意饮食蛋白的量和质。（）使用中药当归，黄芪合剂促进肝脏合成蛋白。（）减少尿中蛋白丢失：可应用ACEI和或ARB减少尿蛋白 （4）必要时可静脉补充白蛋白,谢 谢,
