1、肝性脑病(hepatic encephalopathy),哈尔滨医科大学第一临床医学院消化内科 薄挽澜,概念,肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)过去称肝性昏迷(hepatic coma)，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。 门体分流性脑病(portosystemic encephalopathy，PSE）强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是脑病发生的主要机制。,概 念,亚临床或隐性肝性脑病(subclinical or latent HE）指
2、无明显临床表现和生化异常，而用精细的智力试验和(或)电生理检测发现异常的情况的肝性脑病。主张用轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy, MHE)，表明是肝性脑病发病过程中的一个阶段。,病 因,病因：肝硬化、重症肝炎、暴发性肝功能衰竭、原发性肝癌、严重胆道感染及妊娠期急性脂肪肝。诱因：药物：抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。 苯二氮卓类、麻醉剂、酒精增加氨产生、吸收及进入大脑。蛋白质食物摄入过多、消化道出血、感染、便秘(constipation)、低钾导致代谢性碱中毒,病 因,诱因：低血容量：肾前性氮质血症，血氨增高利尿、腹泻、呕吐、出血、大量放胸腹水门体分流：肠
3、源性氨进入体循环手术或自然分娩血管阻塞：肠源性氨进入体循环门静脉血栓、肝静脉血栓原发性肝癌：肝对氨代谢能力明显减退,发病机制,一、神经毒素二、神经递质的变化1、-氨基丁酸/苯二氮 （GABA/BZ）神经递质 。2、假性神经递质 。3、色氨酸,一、神经毒素,氨(ammonia)是促发HE最主要的神经毒素。消化道是氨产生的主要部位（肾脏和肌肉均可产氨），被吸收后通过门静脉进入体循环。肠道氨来源：谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生（谷氨酰胺NH3+谷氨酸）；肠道细菌对含氨物质（摄入的蛋白质及分泌的尿素）的分解（尿素NH3+CO2）。,一、神经毒素,存在形式：非离子型氨（NH3）、离子型氨（NH4+）NH
4、3+H+NH4+氨在肠道的吸收主要以NH3弥漫入肠粘膜，结肠内pH6，NH3大量弥漫入血；pH6时，则NH3从血液转至肠腔，随粪排泄。,一、神经毒素,健康的肝脏可将门静脉输入的氨转变为尿素和谷氨酰胺，使之极少进入体循环。肝功能衰竭时，肝脏对氨的代谢能力明显减退；当门体分流存在时，肠道的氨不经肝脏代谢而直接进入体循环，血氨增高。前述的许多诱因均可致氨的生成和吸收增加，使血氨更进一步增高。,一、神经毒素,氨在HE中致病作用依据： 90%的HE患者动脉血氨明显升高； 降低血氨的措施对部分HE患者有效。氨对脑功能的影响 干扰脑细胞三羧酸循环，使大脑细胞能量供应不足；增加了脑对中性氨基酸(amino a
5、cid)（酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸抑制脑功能）摄取；,一、神经毒素,脑星形胶质细胞含有谷氨酰胺合成酶，可促成 氨与谷氨酸合成为谷氨酰胺（很强的细胞内渗 透剂）当脑内氨浓度增加，合成的谷氨酰胺增 加，导致星形胶质细胞及神经元细胞肿胀，是 脑水肿发生的重要原因；氨还可直接干扰神经的电活动。,二、神经递质的变化,1.-氨基丁酸/苯二氮 卓（GABA/BZ）神经递质 大脑神经元表面GABA受体与BZ受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，共同调节氯离子通道。复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流而使神经传导被抑制。,二、神经递质的变化,在氨的作用下，脑星形胶质细胞BZ受体表达上调。临
6、床上，肝功能衰竭患者对苯二氮 类镇静药及巴比妥类安眠药极为敏感，而BZ拮抗剂如氟马西尼对部分肝性脑病患者既有苏醒作用，支持这一假说。,二、神经递质的变化,2.假性神经递质 神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋型神经递质：儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等。,二、神经递质的变化,食物中的酪氨酸或苯丙氨酸,（经肠菌脱羧酶的作用）,分别转变为酪胺和苯乙胺,肝功正常,清除体外,肝功能衰竭,进入脑组织,（经羟化酶的作用）,形成 羟酪胺和苯乙醇胺,二、神经递质的变化,羟酪胺和苯乙醇胺化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不
7、能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假神经递质。当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，。,3、色氨酸,正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障；肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多；游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成5-羟色胺（5-HT）及5-羟吲哚乙酸（5-HITT)，二者都是抑制性神经递质，参与肝性脑病的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。,病 理,急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，主要是继发性脑水肿。 慢性肝性脑病患者可能出现Alzheimer II型星形细胞。 病程较长者
8、则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。,临 床 表 现,主要表现为高级神经中枢的功能紊乱（如性格改变、智力下降、行为失常、意识障碍等）以及运动和反射异常（如扑翼样震颤、肌阵挛、反射亢进和病理反射等）。意识障碍程度、神经系统体征和脑电图改变，将肝性脑病的临床过程分为四期。分期有助于早期诊断、预后估计及疗效判断。,临 床 表 现,一 期(前驱期) 焦虑、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘等轻度精神异常；有扑翼(击)样震颤(flapping tremor或 asterixis)此期临床表现不明显，易被忽视。,临 床 表 现,二期(昏迷前期) 嗜睡、行为异常（
9、如衣冠不整或随地大小便）、言语不清、书写障碍及定向力障碍。神经体征：腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。,临 床 表 现,三期(昏睡期) 昏睡，但可唤醒。扑翼样震颤仍可引出。各种神经体征持续或加重，肌张力高，腱反射亢进，锥体束征常呈阳性。,临 床 表 现,四期(昏迷期) 昏迷，不能唤醒。由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。神经体征：浅昏迷：腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷：各种反射消失，肌张力降低。,临 床 表 现,亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy SHE）更名为轻微肝性脑病：患者虽无上述症状和体征，可从事
10、日常生活和工作，但用精细的智力测验和（或）电生理检测可发现异常，这些患者的反应力常降低，不易架车及高空作业。,临 床 表 现,肝性脑病的临床表现和临床过程因原有肝病的不同、肝功能损坏严重程度不同及诱因不同而异。急性肝功能衰竭：诱因不明显，肝性脑病发生后很快进入昏迷致死亡。失代偿期肝硬化病程中由明显诱因诱发的肝性脑病，临床表现的各个阶段比较分明，如能去除诱因及恰当治疗可能恢复。肝硬化终末期肝性脑病，起病缓慢，反复发作，逐渐转入昏迷至死亡。,辅助检查,一、血氨 慢性肝性脑病、PSE患者多半有血氨升高。但急性肝性脑病患者血氨可以正常。二、脑电图 脑电图是大脑细胞活动时所发出的电活动，正常人的脑电图呈
11、波，每秒813次。肝性脑病患者的脑电图表现为节律变慢。IIIII期患者表现为波或三相波，每秒47次；昏迷时表现为高波幅的波，每秒少于4次。脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外，脑电图对亚临床肝性脑病和I期肝性脑病的诊断价值较小。,辅助检查,三、诱发电位 是大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位，其有别于脑电图所记录的大脑自发性电活动。可用于轻微肝性脑病的诊断和研究。,辅助检查,四、心理智能测验 （psychometric test）木块图试验（block design）常与数字连接试验（number connection test，NC
12、T A 和B）及数字符号试验（digit symbol test，DST）联合应用。方法简便，无需特殊器材，适合于肝性脑病的诊断和轻微肝性脑病的筛选。缺点：受年龄、教育程度的影响。老年人和教育层次比较低者在进行测试时较为迟钝，影响结果。,辅助检查,五、影像学检查 急性肝性脑病患者进行头部CT或MRI检查时可发现脑水肿。慢性肝性脑病患者可发现有不同程度的脑萎缩。近年来开展的磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscropy，MRS）是一种在高磁场强（1.5T以上）磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。用质子（H1）MRS检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮
13、质可发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸等的含量发生变化。肝性脑病、轻微肝性脑病甚至一般的肝硬化患者均有某种程度的改变。,辅助检查,六、临界视觉闪烁频率（critical fricker-fusion frequency） 机制 ：早期HE，星形胶质细胞轻度肿胀可改变胶质细胞神经元的信号传导。同时，视网膜胶质细胞也有类似变化，故视网膜胶质细胞并便可作为HE是大脑胶质星形细胞病变的标志。通过测定临界视觉闪烁频率可辅助诊断HE，用于检测轻微肝性脑病。,诊断和鉴别诊断,肝性脑病的主要诊断依据为（1-4期HE的诊断依据）： 严重肝病(或)广泛门体侧支循环形成的基础； 精神紊乱、昏睡或昏迷，可引出
14、扑翼样震颤 ； 肝性脑病的诱因； 反映肝功能的血生化指标明显异常及（或）血氨增高 ； 脑电图异常。,诊断和鉴别诊断,轻微HE的诊断依据有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成的基础；心理智能测试、诱发电位、头部CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异常。,诊断和鉴别诊断,鉴别诊断有少部分HE患者肝病病史不明确，以精神症状为突出表现，易被误诊。故对有精神错乱患者，了解其肝病实际检测肝功能等应作为排除HE的常规。引起昏迷：糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静药过量等相鉴别。,治 疗,主要措施 ：去除诱因、保护肝脏功能免受进一步损伤、治疗氨中毒及调节神经递质。 （一）及早识别及去除HE发作的
15、诱因 1、慎用镇静药及损伤肝功能的药物 种类:镇静、催眠、镇痛药及麻醉剂肝硬化特别是有严重肝功能减退时应尽量避免使用当患者发生肝性脑病出现烦躁、抽搐时禁用鸦片类、巴比妥类、苯二氮卓类镇静剂，可使用异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）等抗组胺药。,治 疗,2、纠正电解质和酸碱平衡紊乱 低钾性碱中毒是诱发或加重肝性脑病的常见病因之一。原因：进食量减少、利尿过渡及大量排放腹水。 因此，重视患者的营养支持，利尿药的剂量不宜过大，大量排放腹水时应静脉输入足量的白蛋白以维持有效血容量，防止电解质紊乱。 经常检测血清电解质、血气分析等，及时纠正低血钾或碱中毒等。缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸溶液静脉注滴。每日入
16、液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者的入液量应加控制（一般约为尿量加1000ml），以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。,治 疗,3、止血和清除肠道积血 措施：乳果糖、乳梨醇或25%硫酸镁口服或鼻饲导泻，生理盐水或弱酸液（如稀醋酸溶液）清洁灌肠。 4、预防和控制感染 失代偿期肝硬化患者容易合并感染，特别是对肝硬化大量腹水或合并曲张静脉出血者应高度警惕，必要时与抗生素预防性治疗。一旦发现感染应积极控制感染，选用对肝损害小的广谱抗生素静脉给药。5、其他注意防治便秘。门体分流对蛋白不耐受患者应避免大量蛋白质饮食。警惕低血糖并及时纠正。,治 疗,（二）减少肠内氮源性毒物的生成及吸收 1.限制蛋
17、白质饮食起病数日内禁食蛋白质（I-II期肝性脑病可限制在20g/d以内） 神志清醒后从蛋白质20g/d 开始逐渐增加至1g/(kg.d)。植物蛋白较好因其含支链氨基酸较多，且所含非吸收性纤维被肠菌酵解产酸有利氨的排出。限制蛋白质饮食的同时尽量保证热能供应和各种纤维素补充。 2.清洁肠道 适用：上消化道出血或便秘患者,治 疗,3.乳果糖或乳梨醇 乳果糖（lactulose）：一种合成的双糖，口服后在小肠不会被分解，到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球菌等细菌分解为乳酸、乙酸而降低肠道的PH值。肠道酸化后使肠道细菌所产生的氨减少；酸性的肠道环境可减少氨的吸收，并促进血液中的氨渗入肠道排出。适应症：疗效确
18、切，用于各期肝性脑病及轻微肝性脑病的治疗。用法：每日30-60g，分3次口服，调整至患者每天排除2-3次软便。或乳果糖稀释至33.3%保留灌肠。不良反应：腹胀、腹痛、恶心、呕吐等，此外，口感甜腻。乳梨醇（lactitol）：一种合成的双糖，经结肠的细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道。乳犁醇的疗效与乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反应以较少。剂量为每日30-40g，分3次口服。,治 疗,4.口服抗生素 机制：抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成。药物：*新霉素：剂量为2-8g/d，分4次口服。不良反应：长期使用有可能至耳毒性和肾毒性，不宜超过1个月。*甲硝唑：每日口服0.8g。疗效与新霉素相似，
19、但其胃肠道不良反应较大。*利福昔明：每日剂量为1.2g。口服不吸收，效果与新霉素相同。5.益生菌制剂 口服某些不产尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生长，对减少氨的生成可能有一定作用。,治 疗,（三）促进体内氨的代谢 1、L-鸟氨酸-L-门冬氨酸(ornithine-aspartate,OA)鸟氨酸和门冬氨酸的混合制剂，能促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环）而降低血氨。每日静脉注射20g可降低血氨，改善症状。不良反应：恶心、呕吐。 2、鸟氨酸-酮戊二酸 其降氨机制与OA 相同，但其疗效不如OA。 3、其他 谷氨酸钠或钾、精氨酸等药物理论上具降血氨作用，以往曾在 临床上广泛应用，但至今尚无证据肯定其疗效，
20、且这类药物对水电解质、酸碱平衡有较大影响，故近年临床已很少使用。,治 疗,（四）调节神经递质 1、GABA/BZ复合受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)：拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制。对部分III-IV期患者具有促醒作用。静脉注射氟马西尼起效快，往在数分钟之内，但维持时间很短，通常在4小时之内。其用量为0.5-1mg静脉注射；或1mg/h持续静脉注滴。 2、减少或拮抗假神经递质支链氨基酸（BCAA）：以亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等BCAA为主的复合氨基酸。机制：为竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假神经递质的形成。疗效尚且有争议，但对于不能耐受蛋白质的营养不良者，补充BCAA有助于改
21、善其氮平衡。,治 疗,（五）人工肝 1、分子吸附剂再循环系统（molecular absorbent recycling systm,MARS）：清除肝性脑病患者血液中部分有毒物质、降低血胆红素浓度及改善凝血酶原时间，对肝性脑病有暂时的、一定程度的疗效，有可能赢取时间为肝移植作准备，尤适用于急性肝功能衰竭患者。 2、生物人工肝：近年有一定的进展，期望可在体外代替肝的部分生物功能。（六）肝移植 肝移植是治疗各种终末期肝病的一种有效手段，严重和顽固性的肝性脑病有肝移植的指征。,治 疗,（七）重症监护 重度肝性脑病特别是暴发性肝功能衰竭患者，常并发脑水肿和多器官功能衰竭。应置患者于重症监护病房。予严
22、密监护。并积极防治各种并发症。维护有效循环血容量、保证能量供应及避免缺氧。注意纠正严重的低血钠。保持呼吸道畅通。深昏迷：作气管切开排痰给氧。冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水药以防治脑积水。,预 后,诱因明确且容易消除者，肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者的预后较好。有腹水、黄疸、出血倾向的提示肝功能很差，预后也差。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病预后较差。肝移植的开展已大大改善难治性肝性脑病的预后。,预 防,基础:防治各种肝病。对肝病患者应给予该病的常识教育，生活中避免诱发肝性脑病的因素。医生应避免医源性的诱因，如不恰当的利尿、放腹水及药物等。对肝病患者，尽可能早期发现轻微的HE，并进行适当治疗。,
