1、NSCLC辅助及新辅助治疗,NSCLC概述,NSCLC是全球范围内肿瘤最主要的死因之一5年总生存率15%手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍,2008年全球肿瘤新发与死亡病例,辅助化疗的历史,1991年：国际专家组推荐 NSCLC的术后辅助治疗获益不明确，只能作为试验目的基于既往30余年间的50项总计入组10000例患者的研究结果1995年：NSCLC合作组荟萃分析 顺铂为基础的方案有获益趋势,NSCLC辅助化疗可延长患者生存,MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇,LACE
2、荟萃分析：辅助化疗可提高术后患者生存,2006年ASCO，5大临床试验，4584例患者,类型,相关药物 顺铂长春瑞滨 顺铂联合1个其他药物 顺铂联合2个其他药物顺铂的计划剂量 300 mg/m2分期 IA期 IB期 II期 III期,OS：HR,交互检验,0.5,1.0,2.0,对化疗有利,对观察组有利,DFS：HR,0.5,1.0,2.0,.11,.26,.13,.06,.04,.07,.22,.09,.04,.08,交互检验,对化疗有利,对观察组有利,LACE荟萃分析确立了辅助化疗的地位, 3年OS提高了3.9 1.5,5年OS提高了5.3 1.6,ASCO关于NSCLC辅助化疗的推荐,辅
3、助治疗未解决的问题,IB期患者进行辅助化疗是否有获益？,辅助化疗的获益因分期而异,JBR.10：IB期肿瘤4cm有获益趋势,生存获益可能仅限于II期和IB期肿瘤4cm的NSCLC,辅助化疗未解决的问题,I期患者进行辅助化疗是否有获益？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？,辅助化疗的安全性,MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇,辅助化疗的给药剂量,辅助化疗研究方案以长春瑞滨/顺铂为主，亟需降低毒性，提高化疗依从性和化疗完成率,TREAT研究：提高辅助化疗可行性,主要终点：临床可行性没有因癌症、毒性、并发症的死亡事件没有因患者不接受而导
4、致的提前退组没有剂量限制性毒性中性粒细胞减少 4级 7天中性粒细胞减少 3/4级 伴发热/感染血小板减少 4级 7天血小板减少 任何级别 伴出血非血液学毒性 3/4级 与化疗相关次要终点：给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位,TTTF=至治疗失败事件；OS=总生存；RFS=无复发生存；DMFS=无远处转移生存；LRFS=无局部复发生存,主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行,*若试验组可行性率(Feasibility Rate, =1-出组/DLT率)65%，认为不可行若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大,培美曲塞/顺铂方案给药剂量 更有保证,*PP=按研究
5、方案,P0.0001,培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好,P0.0001,P=0.7988,培美曲塞/顺铂方案显著延长至治疗失败时间 (TTTF),TTTF：从手术至因以下原因退出的时间：1. 不良事件；2. 进展/死亡；3.无法重新继续接受治疗；4. 拒绝治疗/退出知情同意,研究结论,培美曲塞联合顺铂方案安全可行毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案剂量强度高 (mg/m2/周)长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)疗效：期待长期随访结果,培美曲塞辅助治疗NSCLC的其他进行中的研究,NCCN关于NSCLC辅助化疗的推荐,辅
6、助治疗未解决的问题,I期患者进行辅助化疗是否有获益？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？辅助化疗能否找到预测因子？,可能预测NSCLC辅助化疗获益的分子标志物,正在进行的有关辅助化疗预测标志物的前瞻性研究,辅助治疗未解决的问题,I期患者进行辅助化疗是否有获益？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？辅助化疗能否找到预测因子？EGFR-TKI可否作为辅助治疗？,BR.19：吉非替尼不能延长术后患者DFS和OS,完全切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者，n=503，1:1随机吉非替尼 250mg/d2年 vs 安慰剂首要终点：OS,OS,DFS,KRAS突变、EGFR表达、EGFR突变既不是预测因子也不
7、是预后因子,KRAS,EGFR表达状态,EGFR突变,正在进行的EGFR-TKI作为辅助治疗的研究,首要终点: DFS,安慰剂,厄洛替尼 150 mg/day,IB-IIIA期NSCLC; IHC或FISH证实EGFR阳性(N = 945),手术,4周期的辅助化疗,2:1,RADIANT：ADJUVANT：,首要终点: DFS,长春瑞滨：25 mg/m2,d1,d8顺铂：75 mg/m2, d1,吉非替尼 250 mg/day,II-IIIA期(N1-N2)NSCLCEGFR突变 (N = 220),手术,1:1,4周期,小 结,辅助化疗是NSCLC术后患者的标准治疗对IA期患者无效，IB期T
8、 4cm的患者有生存获益培美曲塞/顺铂应用于NSCLC辅助治疗安全可行目前还不能根据分子标志物来选择围手术期化疗的获益人群，需更多前瞻性临床研究的数据EGFR-TKI用于术后辅助治疗的证据尚不充足,SWOG 9900：新辅助化疗未得到显著生存获益,计划入组600例，研究于04年6月提前终止,因术后辅助治疗成为标准，故停止该试验继续入组新辅助化疗组RR 41%PC组死亡风险降低21%，5年生存率提高5%，但无统计学差异两组的手术并发症相近,法国胸部协作组研究,MIC 2个周期丝裂霉素 6 mg/m2, D1异环磷酰胺1.5 g/m2, D1-3顺铂 30 mg/m2, D1-3,I (T1N0除
9、外)、II、IIIA18-75岁ECOG PS 0-2,手术,手术,随机分组,如有效，继续使用MCI 2个周期,pT3, pN2: RT 60 Gy,French Thoracic Cooperative Group Trial Phase III,n=231,DFS较单纯手术组有显著获益,Surgery,Neo CTSurgery,Surgery,Neo CTSurgery,主要终点：OS10yr生存率增加8%，但无统计学差异,次要终点：DFS,NATCH 研究,研究设计,主要研究终点: 5-yr DFS次要研究终点: 毒性, OS,分子标志物分析,NATCH 研究,新辅助化疗有延长DFS的
10、趋势，5年DFS提高4.2%各组OS没有显著性差异,*P = .176 vs 单独手术组,术前化疗比术后化疗的比例高各组手术切除率，术式，术后死亡率相近探索性分析显示，II-T3N1期患者接受新辅助化疗受益较大,CHEST研究：吉西他滨+顺铂新辅助化疗,研究计划入组712例患者，入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果，因而提前终止入组,研究结果,4.0m,1.1m,IIB/IIIA期NSCLC患者PFS,ITT-OS,P=0.002,P=0.04,7.8m,4.8m,新辅助 vs. 单纯手术：荟萃分析更新,包括CHEST和NATCH研究后，荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡风险11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.02),总 结,辅助治疗是NSCLC术后患者的标准治疗，尚无证据显示术后使用EGFR-TKI可以延长患者生存IB期T 4cm的患者有生存获益TREAT研究证明培美曲塞/顺铂作为辅助治疗安全可行目前还不能根据分子标志物来选择围手术期化疗的获益人群，需更多前瞻性临床研究的数据新辅助治疗既往研究未能证明可改善生存，是否有临床获益仍存较大争议CHEST研究证明吉西他滨/顺铂新辅助化疗优于单独手术，可显著延长IIB/IIIA期NSCLC患者的生存,
