1、1,青光眼药物治疗新趋势复合制剂的应用,2,抗青光眼药物发展史,Diamox 1954Pilocarpine 1959Timolol 1978Betoptic / Betagan 1985Iopidine 1993Betoptic S 1994Timolol XE 1995 Trusopt 1996Xalatan 1996Azopt / Alphagan 1998Cosopt 1999Travatan / Lumigan 2000Xalacom 2001Dutrav Ganfort , ,3,（1）缩瞳剂: 0.52%的Pilocarpine眼液和眼膏 （2）肾上腺能受体阻滞剂： 0.5%Ti
2、molol、0.5%Betagan、 0.25%Betopic、 12% Mikelan （3）肾上腺能受体激动剂： 1%左旋肾上腺素，0.1%Propine （4）a2肾上腺素能受体激动剂(0.2%Aphagan, Allergan ),目前临床使用的抗青光眼药物,4,（5）局部碳酸酐酶抑剂 2%Trusopt,1%Azopt （6）前列腺素衍生物 0.005% Xalatan，0.03% Lumigan， 0.0015%/ 0.004% Travatan, Rescular（7）复合制剂 Xalacom,目前临床使用的抗青光眼药物,5,青光眼药物治疗方案,如果单一用药，不能达到目标眼压，就
3、需要滴眼液联合用药联合用药的基本准则不使用两种同一类作用机制的药当一线药物作用消失，先更换药物比增加药物更好如果一种联合用药方案效果不满意，更换成另一种联合用药方案联合用药的目的是达到目标眼压，避免过度用药如果药物治疗不能达到目标眼压，及时激光及手术,6,药物治疗方案,只须选用一种药物,可选择:-受体拮抗剂 （噻吗心安）前列腺素衍生物无法耐受-受体拮抗剂可选择 1.前列腺素类药物 2.局部CAI/ Alpha受体激动剂已使用-受体拮抗剂更换用药可选择 1.前列腺素类药物 2.局部CAI/ Alpha受体激动剂,7,青光眼联合用药重要性,青光眼患者的眼压常需联合用药才能控制单一用药往往不足以达到
4、安全眼压,因未知患病，多数青光眼患者就诊时已为中晚期,青光眼是一类以杯盘改变和视野缺损为特征的视神经病变,一项社区青光眼筛查研究(N=6886，北京)结果显示：约60%(87/146)的患者不知道自己患有青光眼大多数患者诊断为青光眼时已经为中晚期,李建军, 徐亮等. 北京市社区青光眼筛查模式初步研究. 眼科, 2009; 18(1): 24-28,CIGTS ：75%的患者在治疗2年后都需要2种或更多的药物才能达到个性化的目标眼压,Lichter et al. Ophthalmology. 2001,单药经常不足以控制眼压,眼压即使升高1mmHg，也会带来显著的视野进展风险,加拿大青光眼研究提
5、出的青光眼进展的4个主要因素,Chauhan et al. Arch Ophthalmol 2008;126:10306.,11,青光眼的联合药物治疗,前列腺素相关药物（适利达，速为坦，卢美根）,碳酸酐酶抑制剂（添素得，派立明）,拟胆碱能作用（毛果芸香碱）,肾上腺素受体激动剂（阿法根）,肾上腺素受体阻滞剂（美开朗，噻吗心安，贝他根，贝特舒）,作用机制互补的药物联合是更佳选择,不同作用机制的药物联合，累加降眼压作用,增加房水流出前列腺素F2衍生物胆碱能受体激动剂,减少房水生成2-肾上腺素受体激动剂-肾上腺素受体阻滞剂碳酸酐酶抑制剂,13,青光眼联合用药,传统：非固定配方(Unfixed Comb
6、ination formulation)2种或2种以上滴眼剂分别使用新趋势：固定配方(Fixed Combination formulation)把2种或2种以上的药物放在一个滴眼瓶里,即复合制剂,14,非固定配方联合用药存在问题,患者需频繁点眼洗出效应（washout effect）防腐剂对眼表产生不可逆性损害影响正常工作生活患者依从性和用药的可持续性差易出现眼压失控导致视功能损害,眼药水的大部分都通过泪道排出每滴眼药水体积3050 L 结膜囊容积大概7 L每眨眼1下就有大约2 L药水从泪囊消除,7 L,3050 L,洗出效应,洗出效应的影响,Chrai SS et al. J Pharm
7、Sci. 1974; 63(3): 333-338,第一药效的流失(%),眼部短时间内多次虽然可增加角膜前药物的浓度，但同时也增加了药物的流失，可能增加全身不良反应的风险。研究显示，眼睛局部多次给药时，为了减少药物的流失，每次给药需间隔5分钟以上。,眼科制剂中常用的防腐剂,防腐剂毒性,结果:医源性角膜疾病,药物的毒性反应是剂量依赖型的：长期使用会导致眼表疾病的发生毒性作用因防腐剂类型、浓度和使用的剂量频度不同而各异,European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 3nd edn, 2008 p144,依从性
8、：依照医嘱用药(正确的剂量、时间、疗程)持续性：坚持使用同一处方的药物(在一段时间内重复购买处方),EGS指南中定义的依从性和持续性,20,EGS指出：用药依从性/持续性决定治疗效果,青光眼是一种慢性、进展性疾病，因此患者的合作是治疗成功的关键不依从可能在青光眼进展致盲过程中扮演重要角色。选 择治疗方式时必须考虑其持续性和依从性问题。,European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 3nd edn, 2008 p144,依从性(%),每日滴眼次数,Green RN. Clin Ther. 1984;6:59
9、2-599,滴眼次数将影响依从性,一项对患者依从性的调查显示，每天给药一次或2次的患者具有良好的依从性，分别为73%和70%，当随着给药次数的增加，患者依从像逐渐下降，当给药次数增至每天4次时，患者用药依从性仅为42%。,22,中国城市(京沪)青光眼患者用药依从性调查 孙兴怀教授,1 种依从性70.4%,2 种依从性63.6%,3 种依从性61.8%,3种以上依从性33.3%,随着用药数量的增加，患者 的依从性下降,23,固定配方复合制剂的发展 青光眼药物治疗新趋势,传统的固定配方复合制剂：毛果芸香碱+肾上腺素类E-Pilo 最早的复合制剂 (1970s)受体阻滞剂+拟胆碱药物复方噻吗洛尔（国
10、产）：噻吗洛尔+硝酸毛果芸香碱Fotil（弗迪）：噻吗洛尔+盐酸毛果芸香碱Normoglaucon （喏高康）： 美替洛尔+毛果芸香碱,24,新型的固定配方复合制剂,受体阻滞剂+前列腺素衍生物Xalacom（适利加）：拉坦前列素+噻吗洛尔Ganfort：比马前列素+噻吗洛尔Duotrav：曲伏前列素+噻吗洛尔,25,受体阻滞剂+CAICosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻吗洛尔Azarga：布林佐胺+噻吗洛尔受体阻滞剂+肾上腺素受体激动剂Combigan：噻吗洛尔+溴莫尼定,新型的固定配方复合制剂,26,新型固定配方复合制剂,临床降低眼压疗效评价？药物不良反应？药物依从性？,与相同单药联合治疗比
11、较：,27,一.临床疗效评价1.适利加（Xalacom，0.5%噻吗洛尔+0.005%拉坦前列腺素）,降眼压作用与两种单药对比,28,适利加(拉坦噻吗滴眼液）显示更好的降眼压效果,适利加与拉坦前列素24小时IOP比较1,一项为期22周随机、交叉、观察者盲、前瞻性的比较适利加(每晚一次)和拉坦前列素(每晚一次)对于开角型青光眼患者的疗效和安全性的研究。 Konstas AGP et al. Arch Ophthalmol 2005; 123: 898-902.,P0.01,适利加TM降眼压作用比其他治疗方案更强,拉坦前列素+噻吗洛尔组P=0.070 , 曲伏前列素+噻吗洛尔组P=0.002, 其
12、它各组P0.001,Dunker et al. Advances in Therapy 2007; 24(2): 376-386,基线和转换为适利加TM后的眼内压变化,(月),5年平均眼压控制平稳，且超过一半的患者坚持治疗,.Albert A et al. Journal of Glaucoma. 2010; epub,基线n=974 6个月n=954 其它时间点n=955 与基线相比，均为p0.05,Schuman JS, et al. Efficacy and Safety of a Fixed Combination of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% O
13、phthalmic Solution Once Daily for Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension. Am J Ophthal. 2005,140(2):242.e1-242.e11,43,DuoTrav,与两种单药比较DuoTrav (85例), Travatan (86例), timolol (92例)眼压下降幅度 DuoTrav timolol 幅度差1.9 to 3.3 mm Hg DuoTrav Travatan 幅度差 1.0 to 2.4 mm Hg,Denis P. Travoprost/timolol fixed comb
14、ination shows promising results in phase 3 clinical trials.OSN SuperSite July 1, 2007,44,3.Ganfort（0.03%Bimatoprost+0.5%Timolol）,606例青光眼和高眼压症患者使用Ganfort的临床研究基线眼压20.7 +/- 3.5 mmHg 19.8%4-6周后16.6 +/- 2.7 mmHg (p 0.001) 22.2%12周后16.1 +/- 2.6 mmHg (p BIM 7.9 mm Hg TIM 6.4 mm Hg 眼压下降超过20%者所占比例 FC 81.8% (
15、436/533)BIM 72.1% (191/265)TIM 49.8% (131/263) P BIM 28.7% (76/265) TIM 12.2% (32/263) P=0.003 for FC vs. BIM, and P FC (22.7%, 121/533, P TIM (6.8%, 18/263, P0.001 vs. FC),Brandt JD, et al. Bimatoprost/timolol fixed combination: a 3-month double-masked, randomized parallel comparison to its individ
16、ual components in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2008 Apr-May;17(3):211-6.,47,4.Cosopt（ 0.5%timolol + 2% dorzolamide ）,降眼压作用比单用timolol或dorzolamide显著,Yeh J,et al. Rational use of the fixed combination of dorzolamide - timolol in the management of raised intraocular pressur
17、e and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008 Jun;2(2):389-99.,48,Cosopt与非固定配方联合用药比较,与timolol和dorzolamide的非固定配方联合用药对比,Yeh J,et al. Rational use of the fixed combination of dorzolamide - timolol in the management of raised intraocular pressure and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008 Jun;2(2):389-99.,49,Cosopt增加视
18、网膜血流作用,24例（12例POAG/12例正常对照）临床研究Cosopt降眼压作用显著优于timolol (p 0.039) Cosopt能显著减少视网膜零流量像点 (zero-flow pixels)，增加视网膜血流 下方视网膜零流量像点减少量 POAG组 -51.44%，p 0.008 正常对照组 -55.38%，p 0.006,Siesky B, et al. Ocular blood flow and oxygen delivery to the retina in primary open-angle glaucoma patients: the addition of dorzo
19、lamide to timolol monotherapy. Acta Ophthalmol. 2010 Feb;88(1):142-9.,50,Cosopt,与单用brimonidine比较Cosopt (n=23), brimonidine (n=23), control (n=23) 点眼后6小时眼压Cosopt (16.3+/-2.9 mm Hg)brimonidine (20.6+/-2.9 mm Hg) control (24.6+/-5.4 mm Hg)点眼后24小时眼压Cosopt (14.1+/-2.8 mm Hg) brimonidine (17.5+/-2.7 mm Hg
20、) timolol 4.3 to 6.2 mmHg brimonidine 3.1 to 5.5 mmHg (P or = 0.026),Craven ER,et al. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2005 Aug;21(4):337-48.,52,复合制剂降眼压作用的比较*Xalac
21、om (拉坦前列素/马来酸噻吗洛尔)QdCosopt (盐酸多佐胺马来酸噻吗洛尔) Bid,-10.0,-9.0,-8.0,-7.0,-6.0,-5.0,-4.0,-3.0,-2.0,-1.0,0.0,平均日间眼内压降幅,治疗3个月 (mm Hg),Xalacom,每日一次,(n=125),Cosopt,每日两次,(n=126),*一项为期3个月，随机，并行对照，评估者单盲的多中心研究中，对单一疗法疗效不佳的患者随机分组，分别接受每日一次的Xalacom (n=125) 或每日两次的Cosopt (n=128).,Feldman RM et al. Ophthalmology. In pres
22、s.,28,12%差异,(P=0.005),53,P=0.001,P=0.001,P0.001,*一项为期6个月随机、多中心、研究者盲的研究，比较适利加和非固定联合布林佐胺+噻吗洛尔对于开角型青光眼或高眼压症的疗效。 Br J Ophthalmol 2004;88;877-883,降眼压作用比较*Xalacom (拉坦前列素/马来酸噻吗洛尔)QdCosopt (盐酸多佐胺马来酸噻吗洛尔) Bid,54,Duotrav vs Cosopt,319例患者的前瞻、多中心、双盲、随机试验Duotrav (travoprost/timolol) 157 例Cosopt (dorzolamide/timo
23、lol) 162例两组眼压均显著下降治疗后平均眼压Duotrav (16.5 mmHg +/- 0.23) Cosopt (17.3 mmHg +/- 0.23)，P = 0.011 9AM 眼压：Duotrav Cosopt (第2周P = 0.006，第6周P = 0.002),Teus MA, et al. Efficacy and safety of travoprost/timolol vs dorzolamide/timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol.
24、 2009;3:629-36.,55,Cosopt vs Combigan,治疗后眼压均显著下降Combigan (BrTFC) 16.28 +/- 2.07 mmHg Cosopt (DTFC) 17.23 +/- 2.29 mmHg (p = 0.03). 治疗后9AM 眼压BrTFC (15.85 +/- 2.56 mmHg) DTFC (17.55 +/- 2.67 mmHg) ( p = 0.001) 治疗后眼压低于18mmHg者比例 BrTFC 85% DTFC 60%,Garca-Feijo J, et al.Comparison of ocular hypotensive ac
25、tions of fixed combinations of brimonidine/timolol and dorzolamide/timolol. Curr Med Res Opin. 2010 Apr 30.,56,三种前列腺素复合制剂的比较研究,Xalacom(LT), Ganfort(BT), DuoTrav(TT)降眼压幅度 LT 35.0% BT 35.1% TT 34.7%成本效益（降低1%眼压的费用） LT 5.40 BT 5.34 TT 5.45,Martnez A, et al. Cost-efficacy analysis of fixed combinations o
26、f prostaglandin/prostamide for treating glaucoma. Arch Soc Esp Oftalmol. 2008 Oct;83(10):595-600.,57,二、固定配方复合制剂药物不良反应研究固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔对眼表的刺激,与非固定处方联合用药比较，固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔复合制剂对眼表的刺激较轻微 如：出现结膜充血比例 Duotrav 14.3%, travoprost + timolol 23.4% (p Ganfort (22.7%, 121/533, P timolol (6.8%, 18/263, P0.001),B
27、randt JD, et al. Bimatoprost/timolol fixed combination: a 3-month double-masked, randomized parallel comparison to its individual components in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2008 Apr-May;17(3):211-6.,59,固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔复合制剂过敏反应,Combigan (0.2% brimonidine+0.5% timolol) 20
28、4例临床对照研究，与单用brimonidine比较局部过敏反应 Combigan 8.8% (9/102) brimonidine 17.6% (18/102) (p=0.066),Motolko MA. Comparison of allergy rates in glaucoma patients receiving brimonidine 0.2% monotherapy versus fixed-combination brimonidine 0.2%-timolol 0.5% therapy. Curr Med Res Opin. 2008 Sep;24(9):2663-7.,60,
29、适利加TM ：5年长期安全性临床研究,入选N=982,接受治疗N=974,完成研究N=525,退出研究N=449,退出原因：不良事件：n=129疗效不佳：n=122随访失败：n=97同意退出：n=57违反协议：n=40研究方决定：n=4,Albert A et al. Journal of Glaucoma. 2010; epub,61,适利加TM ：5年长期安全性临床研究,5年、开放标签、非对照、多中心、IIIb期临床试验开角型青光眼或高眼压症患者入选 N=982年龄18以上经受体阻滞剂疗效不充分未经PG类药物治疗需要进一步降低眼内压每6个月评估一次，共11次随访拉坦前列素/噻吗洛尔固定联合
30、制剂，每日一次记录眼部及全身不良事件长期安全性评估,Albert A et al. Journal of Glaucoma. 2010; epub,62,适利加安全性研究,28.1出现虹膜色素沉着,Alm A, Grunden JW, Kwok KK. Five-year, Multicenter Safety Study of Fixed-combination Latanoprost/Timolol (Xalacom) for Open-angle Glaucoma and Ocular Hypertension. J Glaucoma. 2010 May 29.,80.3,17.2%,2
31、.6%,63,适利加5年长期安全性临床研究不良反应事件,Alm A, et al. Five-year, Multicenter Safety Study of Fixed-combination Latanoprost/Timolol (Xalacom) for Open-angle Glaucoma and Ocular Hypertension. J Glaucoma. 2010 May 29.,64,固定配方拉坦前列腺素/噻吗洛尔5年长期安全性研究结论,治疗POAG和受体阻滞剂不敏感的高眼压症患者安全、有效未见严重眼部和全身并发症受试者虹膜色素增加，但安全性和耐受性未受影响,产品说明书
32、,适利加：每天一滴，便于长期坚持治疗,66,适利加 改善患者生活质量(QOL)和用药持续性,经常/几乎总是忘记滴眼药(n=1046),对每天滴眼频率满意/非常满意(n=1039),可能/肯定愿意继续滴用当前眼药（n=1016),1. Dunker et al. Advances in Therapy 2007; 24(2): 376-386,67,小结,降眼压作用XalacomXalatan+timololCospotTimolol+AzoptFC uFC不良反应与安全性FC uFC减少了防腐剂的损害避免了频繁点药的洗出效应能增加患者用药的依从性，从而进行有效治疗，保护视功能,68,固定配方复合制剂的优点,减少了用药次数单次用药有更大的降压幅度降低了药物的不良反应减少频繁滴药对病人工作和生活的影响提高了用药的依从性,69,Unfixed,Fixed,单药,联合用药,BB, beta blockerSource: 2006 Quantitative survey administered to 705 ophthalmologists (ex-US),欧洲使用固定配方合剂的情况,
