1、,晚期NSCLC治疗的,昨天和今天,晚期NSCLC全身治疗的发展,贝伐单抗2007培美曲塞2008,2004,多西他赛2003多西他赛,最佳支持治疗,两药,铂类单药,贝伐单抗+PC,组织学指导下的治疗European Medicines Agency. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp,2000紫杉醇吉西他滨1998,长春瑞滨1997,卡铂,1989,1970,1980,1990,2010,中位总生存(月),顺铂197824,6,8102000,12+,吉非替尼2004培美曲塞,二线三线未批
2、准,培美曲塞2009厄洛替尼2010,一线维持,吉非替尼2009,厄洛替尼2005,晚期NSCLC治疗的昨天,生存概率,0,10080604020,0,6,12,18,24,支持治疗 (n=362)支持治疗+以顺铂为基础的化疗 (n=416)死亡风险显著降低23%HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001,时间 (月)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立1年生存率显著提高10% (5%15%),NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,当时有哪些化疗药物应用于NSCLC?1965-198
3、9 环磷酰胺 白消安 甲氨蝶呤 洛莫司汀 替加氟 丝裂霉素 顺铂 长春地辛 多柔比星, UFT,1年(5%15%), 1998年临床肿瘤研究杂志,“1990s的研究显示，应用紫杉醇、,多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期”,Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100,不同第三代化疗药联合铂类的疗效汇总,研究Schiller(ECOG1594)VanMeerbeck(EORTC)Scagliotti(ILCP)Kelly(SWOG9509)TAX-326,方案紫杉醇+顺铂吉西他滨
4、+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇长春瑞滨+顺铂吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂,N288288289290159160161201205201206202394406404,ORR(%)212217173136273030322528253224,中位生存期(月)7.88.17.48.18.18.86.99.59.89.98.08.010.111.39.4,一年生存率(%)313631343531263737433836414638,作者GanzHelsingCullenGridelliTh
5、ongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd,化疗方案长春碱/顺铂依托泊苷/卡铂丝裂霉素/环磷酰胺/顺铂长春瑞滨环磷酰胺/依托泊苷/顺铂或丝裂霉素/顺铂/长春碱吉西他滨紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇(2个剂量),与BSC相比，化疗可显著改善晚期NSCLC的生活质量,主要结果KPS评分无差异CT组身体(P=0.01)、社会功能(P=0.03)高于BSC组，且整体QoL有更好的趋势(P=0.06)；CT组的疼痛(P=0.004)、睡眠紊乱(P=0.03)及呼吸困难(P=0.04)症状显著改善CT组整体QoL改善，BSC组QoL恶化(P=0.007)CT组认知功能
6、优于BSC组(P=0.02); 整体健康状态有更好的趋势(P=0.06)。CT组的疼痛(P=0.02)，呼吸困难(P=0.05)症状改善；恶心，呕吐(P=0.07)，脱发(P0.001)，便秘(P=0.002)及神经病变(P=0.04)在CT组恶化CT组在FLIC(P=0.05)及QLi(P=0.02)量表中整体QoL评分更好2个月时,整体QoL改善情况CTvs BSC 组：38% vs24% (P=0.065); 4个月时,44% vs25%(P=0.015),2个月时,CT组的疼痛、乏力、咳嗽、情绪功能显著改善;但BSC组呼吸困难、角色功能及脱发情况要好于CT组除了CT组在早期评估的功能性
7、活动要优于BSC外(P=0.04)，其余无差别CT组的情绪功能(P0.05)，疼痛(P0.001)，呼吸困难(P1600例,晚期NSCLC一线治疗的,前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB中预设的非鳞癌亚组分析显示：培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌的OS更好,培美曲塞/ 顺铂(N=512),吉西他滨 /顺铂(N=488),10.4 mos(9.6, 11.2),Median(95% CI)Adjusted HR(95% CI),11.8 mos(10.4, 13.2)0.81
8、(0.70, 0.94),优效性检验 P=0.005Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,OS,PARAMOUNT：诱导+维持阶段的结果进一步证明培美曲塞对非鳞癌患者的生存优势,1.0,0.20.0,6,12,24,30,36,培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月,安慰剂 (n-180)：中位14.0个月0.80.60.4,18时间 (月),HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191,Paz-Ares L, et al. 2012ASCOAbstract LBA7507.,0受试患者,培美曲塞 +
9、BSC,N=359,276,200,138,77,15,0,安慰剂 + BSC,N=180,132,78,49,23,8 0,三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,NSCLC组织学分组,一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis,维持治疗Pem vs. Placebo,二线治疗Pem vs. Doc,Pem+Cis,Gem+Cis,Pem,Placebo,Pem,Doc,非鳞癌*mOS(月),N=61811.0,N=63410.1,N=32515.5,N=15610.3,N=2059.3,N=1948.0,校对的HR(95% CI)P值,0.84(0.74, 0.
10、96)0.011,0.70(0.56, 0.88)0.002,0.78(0.61, 1.00)0.048,鳞癌mOS(月),N=2449.4,N=29910.8,N=1169.9,N=6610.8,N=786.2,N=947.4,校对的HR(95% CI)P值,1.23(1.00, 1.51)0.050,1.07(0.77, 1.50)0.678,1.56(1.08, 2.26)0.018,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCWCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract # B2.6,组织学类型与药物副作用, 化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCL
11、C治疗, 在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，,主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等, 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命,性的, 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞,状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,组织学类型与药物副作用 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索 研究于2008-2-18宣布提早终止 中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞癌,非鳞
12、癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,NCCN指南,20112011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,2010,与化疗药物疗效可能相关的分子标志物,基因ERCC1BRCA1RRM1TSP53K-ras tubulin,状态表达增加表达增加表达增加突变突变同型异构体3表达增加,药物铂类吉西他滨培美曲塞多种药物铂类泰素,缓解率,问题,检测方法和标准的问题-表达定量的问题,缺少设计合理的前瞻性研究,目前仍不能作为临床实践的推荐,但这是今后的方向
13、之一,正在进行的相关临床研究,NCT01424709, IV期NSCLC 既往未接受化疗或靶向治疗,N=120,R,吉西他滨/顺铂 ，最多6周期；或进展或出现不可耐受的毒性,进行ERCC1和,RRM1的检测,吉西他滨/顺铂,RRM1低表达/BRCA1低表达RRM1高表达,/BRCA1低表达,伊立替康/顺铂,吉西他滨/多西他赛,RRM1低表达/BRCA1高表达RRM1高表达,/BRCA1高表达,多西他赛,预计2013年结束,首要终点：ORR次要终点：OS、 PFS等,正在进行的相关临床研究,275例晚期初治的NSCLC患者ECOG PS 0-1年龄18岁,随机入组,组B: 标准治疗组吉西他滨/卡
14、铂Q3w，6 cycle,NCT00499109,组A,多西他赛60mg/m2 + 诺维本45mg/m2 D 1, 15 every 28 days吉西他滨1250mg/m2D 1, 8every 21 days+多西他赛75mg/m2 D 1 every 21 days,卡铂AUC5 + 多西他赛75mg/m2 D 1 every 21 days卡铂AUC5 + 吉西他滨,1250mg/m2D 1, 8 every 21 days,ERCC1高表达RRM1高表达ERCC1高表达RRM1低表达,ERCC1低表达RRM1高表达ERCC1低表达RRM1低表达,首要终点：PFS次要终点：OS、ORR
15、,预计2015年结束, 研究设计：,NCT01401192, IIIB和IV期,的NSCLC非鳞癌患者 既往未接受化疗或靶向治疗 ECOG 0-1N=304,R,TS阴性,TS阳性,正在进行的相关临床研究吉西他滨/顺铂；吉西他滨 1000mg/m2 D1, D8；顺铂 70mg/m2 D1,every 3 weeks,首要终点：TS表达的预测价值次要终点：ORR,R,培美曲塞/顺铂；培美曲塞500mg/m2 D1,D8 ；顺铂 70mg/m2D1 every 3 weeks吉西他滨/顺铂；吉西他滨 1000mg/m2 D1, D8；顺铂 70mg/m2 D1every 3 weeks,培美曲塞
16、/顺铂；培美曲塞 500mg/m2 D1,D8 ；顺铂 70mg/m2D1 every 3 weeks,EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗的应用,ISEL研究亚裔亚组生存期,BR.21研究总生存期Erlotinib vs Placebo6.7 vs 4.7J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32,EGFR突变和野生型的疗效(亚组分析),3020100,50,60,8070,Mutation positive patients,Mutation negat
17、ive patients,GefitinibCarboplatin / paclitaxel,EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75,(1.65, 4.60), p=0.0001,EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04,(0.01, 0.27), p=0.001340,Overallresponserate (%),(n=132) (n=129),(n=91),(n=85),疗效的差异也使我们更清楚靶向药物需很好的选择人群才能获得好的效果-这必然需有准确的检测为依托,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Probability
18、 of progression-free survival,Probability of progression-free survival,IPASS研究：EGFR突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的预测因子 研究结果：,High EGFR-gene-copy number,mutation positive,High EGFR-gene-copy number,mutation negative,51,20,5,1,0,94,25,4,1,1,0,82,74,Gefitinib 96,C/P,At risk :,26,1,0,0,0,0,29,5,0,0,0,0,3,19,24,
19、0,4,8,12,16,20,1.00.80.60.40.20.0,24,0,4,8,12,16,20,1.00.80.60.40.20.0,Gefitinib (n=96)Carboplatin/paclitaxel (n=94)HR (95% CI) = 0.48 (0.34, 0.67)-No. events gefitinib, 70 (72.9%)-No. events C/P, 79 (84.0%),Gefitinib (n=26)Carboplatin/paclitaxel (n=29)HR (95% CI) = 3.85 (2.09, 7.09)-No. events gefi
20、tinib, 26 (100%)-No. events C/P, 24 (82.8%),Months,Months,Mok T et al. WCLC2009.,EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效预测因子得到进一步验证,作者MokLeeMitsudomiMaemondoZhouRosell,研究IPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJGSG002OPTIMALEURTAC,N ( EGFR突变+ )26142174230154175,RR71.2% vs 47.384.6% vs 37.5%62.1% vs 32.2%73.7% vs 30.7%83% vs 36%
21、83% vs 36%,中位 PFS(月)9.8 vs 6.48.4 vs 6.79.2 vs 6.310.8 vs 5.413.1 vs 4.69.7 vs 5.2,OS(月)18.8 vs. 17.421.3 vs. 23.335.5 vs. 38.827.7 vs. 26.622.69 vs. 28.8519.3 vs. 19.6,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCOAbstract # 7521.InoueA, et al. 2011ASCOAbstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCOAbstract # 7520.Rosell
22、R. et al. 2012ASCOAbstract # 7522.,EGFR突变者TKI用不用比什么,时候用更重要!,Meta分析显示：与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OS,Bria E. et al. Ann of Oncol. 2011; 22(10): 2277-85.,PFS (%),OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果,Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.,厄洛替尼(n=83),卡铂+吉西他滨(n=82), 复发或晚期IIIB/IV期,NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗 EC
23、OG PS 0-2 N=165,主要终点PFS,R,男性：40%吸烟：30%腺癌：87%,中位PFS (月),厄洛替尼吉西他滨+卡铂,13.14.6,HR=0.1695%CI=0.10-0.26,P0.0001,100806040,20,0,0,5,10,15,20,厄洛替尼 (n=82)吉西他滨联合卡铂 (n=72),时间 (月),OS,EGFR突变患者的整体治疗策略，化疗和EGFR-TKI同样重要 同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS达30.39月,0.2,0.80.60.4,0,10,20,1.0,40,30,时间 (月)Zhou CC, et al. 2012 ASCOAbstra
24、ct 7520.,EGFR-TKI联合化疗 (n=94)：中位30.39个月,仅EGFR-TKI (n=33)：仅化疗 (n=21)：,中位20.67个月中位11.70个月,EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057,Log-rank P值0.00010,2010 ASCO TORCH研究显示：对于未经选择的患者，一线化疗显著优于EGFR-TKI,Gridelli C, et al. 2010ASCOAbstract # 7508.,TKI对野生型效果差用对顺序生存12个月,2011 ASCO INNOVATIONS研究再次证实,
25、非选择人群，化疗是基石,Thomas M, et al. 2011ASCOAbstract # 7504.,对于EGFR突变阴性或未知的患者，一线,首选化疗,PFS,TAILOR：PFS,Garassino MC, et al. 2012ASCOAbstract 7501.,总生存数据尚不成熟,1.00.80.60.40.2,0,1,2,3,4,5,6,7,HR=0.6995%CI=0.52-0.93,P=0.0140,多西他赛 (n=110)：中位3.4个月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9% vs. 16.9%,时间 (月),Crizotinib治疗ALK-阳性
26、,NSCLC患者的肿瘤缓解情况,1. Camidge et al., ASCO 2011;Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011;Abs #O31.05,2,Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者,2,1,3,4,0,P=0.180%,60%40%20%,100%80%,年A. T. Shaw, et al. ASCO 2011,Abstract # 7507,自二/三线Crizotinib治疗HR=0.49；P=0.02ALK对照 vs.ALK/EGFR野生型对照亚组：HR=1.42；,ALKCrizotinib(n=30),ALK对照(n=23
27、),野生型对照(n=125),中位OS (月)1年OS (%)2年OS ( %),NR7055,64412,114732,培美曲塞用于ALK阳性患者取得,不错的疗效,Lee JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80.Camidge DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.,培美曲塞二线及二线以后治疗,有些肿瘤疗效存在交叉的情况,1,000 例肺腺癌标本驱动基因突变状态: 来自,NCI 肺癌突变联盟(LCMC)的报道, 单个驱动基因突变状态的发生率,Kris MG. et al. ASCO 201
28、1,Abstract # 7506.,经过检测54% (280/516)的肿瘤有突变 (CI 50-59%),AKT1NRASMEK1,METAMPHER2,PIK3CA,BRAF 2%,双重突变 3%,未检测到突变,非小细胞肺癌的驱动基因,腺癌驱动基因ASCO2011ASCO2012,鳞癌驱动基因腺或鳞癌60%已知驱动基因97%驱动基因互排斥,97%的基因突变互相排斥,单个突变数,ALK,AKT,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,ALK (38),X,1,2,1,1,AKT (1),X,BRAF (9),X,1,X,1,3,EGFR (89)H
29、ER2 (3),X,X,KRAS (114)MEK1 (2),X,11,11,MET AMP (3)NRAS (2)PIK3CA (6),XXXKris MG. et al. ASCO 2011,Abstract # 7506.,PROFILE 1001：克唑替尼治疗ROS1重排的晚期NSCLC ROS1染色体重排产生致癌熔合激酶和异常的酪氨酸激酶活性 I期剂量递增研究,克唑替尼250mg BID治疗ROS1-阳性NSCLC的疗效与安全性队列分析 (n=15),根据RECIST 1.0，ORR8周时DCR,ALK阴性腺癌,Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract
30、7508.,PROFILE 1001：结论,ROS1染色体重排是一类罕见但分子学独特的NSCLC患者亚组克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC显示了较强的抗肿瘤活性,ORR: 57.1%DCR: 79.0%,在该组患者中克唑替尼的毒性可接受,Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.,发现新的RET融合基因KIF5B-RET,(K15:R12),Capelletti M. et al. 2012 ASCO Abstract 7510.,舒尼替尼治疗不吸烟NSCLC的一项研究(ongoing), 晚期NSCLC 既往接受1次化疗 三阴性(EGFR/KRAS
31、/ALK),舒尼替尼50mg/d, 4/2N=35,比较缓解患者与无缓解患者的分子学, 不吸烟或已知RET重排PI: Geoff Oxnard 主要终点：ORR 次要终点：RET重排亚组的活性Capelletti M, et al. 2012 ASCO Abstract 7510.,这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物？,研究阶段,FGFR1,PIK3CA,PTEN,DDR2,药物已获批积极研究中非对照研究临床前阶段,可能，,也许,有可能，,Wolf et alAACR 2012（BGJ398）,(驱动突变 vs 乘客突变？) 但研究很少Hammerman et alCancer Discover
32、2011(Dasatinib)Joel W. Neal, 2012ASCO Discussion on Abstracts 7503-7505.,BMS-936558, 人IgG4抗PD-1抗体, 无Fc效应功能(ADCC, CDC), 与PD-1的结合性好，封闭PD-L1和PD-L2, 在一项治疗实体肿瘤的人体剂量递增研究中证明,毒性可控，且有临床疗效,Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.,研究设计：I期多剂量研究,第1天*,第15天*,第29天*,第43天* 第57天扫描,快速进展或临床,不可耐受的毒性,CR/PR/SD或PD单临床症状稳定,退
33、出,症状恶化每8周随访一次，,共随访48周,治疗至更加明显得CR或PD，不可耐受的毒性或至12个疗程(96周）,*每2周静脉注射用于NSCLC患者的剂量：1, 3, 10 mg/kg,入组人群：晚期MEL, RCC, NSCLC, CRC或CRPC，经1-5次全身治疗进展的患者,首要研究终点：评估BMS-936558的安全性和耐受性次要研究终点：评估抗瘤活性、药效Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.,BMS-936558在NSCLC患者的临床活性,患者所有NSCLCNSCLC,剂量(mg/kg)1-101310,患者数n76181939,ORRn(
34、%)14(18)1(6)6(32)7(18),持续反应时间(m)1.9+ 至30.8+9.2+1.9+至30.8+3.7+至14.8+,SD24周n(%)5(7)1(6)2(11)2(5),24周的PFSR(%)26164124,Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.,有效人群中不同组织学类型的临床活性,药物相关毒性,BMS-936558的剂量, mg/kg,1,3,10,ORR, 患者n*(%),鳞癌非鳞癌,0n=50n=12,3(50)n=63(23)n=13,3(47)n=74(13)n=31,SD24周, 患者n(%),鳞癌非鳞癌,01(8)
35、,02(15),02(6),24周的PFSR(%),5037,4321,鳞癌非鳞癌*1例组织学未知的患者接受1,014mg/kg获得ORR,Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.,(18),2011年NSCLC新药在研项目Pipeline overview for NSCLC byphase of development, 2011Phase III,2011年NSCLC的,新药研究209项Phase II(130)Phase I(61)Source: Citeline Pipeline Database, Copyright 2011, repri
36、nted with permission.,Phase 3,Phase 2,Phase I,8,71,35,16,10,Targeting,73,44,15,1,ImmunotherapyCytotoxic,Gene therapy,Emerging features of the NSCLC pipelinePipeline overview for NSCLC by class, 2012Targeted therapiesdominate over half(54%) of the NSCLC,pipeline.,8/18 in Phase III,development aretargeted therapies:Pan-Her, EGFR, c-Met and VEGFR,小结, 组织学类型是影响晚期NSCLC治疗疗效及副作用的重要,
