1、脑梗死的病理生理与治疗,神经内科 苏彦果,脑梗死由于血管狭窄、闭塞或供血不足而使相应部位的脑组织缺血坏死。白色梗死即缺血性梗死红色梗死即出血性梗死,脑梗死按不同病因和发病机制临床上分为脑血栓形成，脑栓塞和脑腔隙性梗死，统称为缺血性卒中。,脑组织对缺血耐受性最差,脑耗氧量最大：脑重量占体重2%，脑耗氧量占总耗氧量23%，脑血流占全身血流量15%。 脑组织能量储存匮乏：如脑供血完全停止脑组织中的氧在812秒耗尽，ATP、磷酸肌酸在2分钟内耗尽。 缺血脑组织极易受损：完全中断脑供血6秒钟出现意识丧失，10秒钟自发脑电活动消失，5分钟开始产生永久脑细胞损害。,1. 脑梗死的病理生理,脑梗死发病后数小时
2、（36小时），梗死区中心部分脑细胞缺血性坏死，难以逆转。但周围的边缘地带为缺血性半暗带或水肿带，如治疗合理，则可能恢复或缓解，使脑梗死区不再扩大，有利于神经功能的代偿与康复。 Astrup等（1981）提出缺血阈和缺血半暗带概念。 正常人脑血流量55ml/（100gmin）,当脑血流量降至20ml左右，脑诱发电位就有异常，降至15ml左右，脑电活动即消失。因此，脑血流量20ml（100gmin）时脑电活动衰竭，出现神经症状。 当脑流量降至1012ml/（100gmin）时脑细胞即发生离子失衡，即产生能量衰竭。,脑缺血中心区局部脑血流量常低于10ml/（100gmin）。脑细胞电活动丧失且发生离
3、子失衡而发生不可逆性损害。,围绕缺血中心的脑组织，其脑血流处于电衰竭1518ml/（100gmin）与能量衰竭1012ml/（100gmin）阈值间，称为缺血半暗带，其脑功能失活，但仍保持正常的离子平衡和结构完整，恢复再灌注后有可能恢复。防止“缺血半暗带”的组织进一步梗死的措施能挽救残存的神经功能。“缺血半暗带”的发现为脑缺血的溶栓和细胞保护治疗提供了理论依据。,10-18ml,10ml,脑缺血时会触发神经元水平的生化和代谢改变缺血性病理生化级联反应，最终导致神经元死亡。,1.1 缺血早期，产生无氧糖酵解，产生大量乳酸、导致细胞内外酸中毒。 1.2 由于酸中毒，抑制细胞线粒体电子呼吸链，使AT
4、P合成受阻，能量衰竭，Na+K+ATPase活性受抑制，细胞离子失衡，大量K+到细胞膜外，Na+、Cl及Ca+大量进入胞内。,1.3 ATP合成障碍加剧，诱导形成更多的自由基及脂质过氧化物，自由基可损伤线粒体膜，导致能量合成障碍，损害细胞膜，破坏细胞的完整性，损害溶酶膜，引起溶酶体的释放，水解的胞内物质。 1.4 由于细胞离子失衡，大量Na+、Cl内流，带动水分内流增加，细胞毒性水肿形成，酸中毒加剧，细胞水肿。,1.5 Ca+内流促发兴奋性氨基酸递质（谷氨酸、天门冬氨酸），单胺递质（多巴胺、去甲肾上腺、5HT）等大量释放，导致突触传递失常。大量Ca+内流可激活Ca依赖的蛋白酶、磷脂酶、核酸内切
5、酶，加速细胞的蛋白质、脂质的降解，导致线粒体和细胞膜的破坏。大量Ca+内流激活一氧化氮合成酶（nNOS及iNOS）产生大量的NO，产生神经毒性作用。,1.6 由于磷酯酶被激活，使细胞膜磷酯降解，细胞内大量积聚游离脂肪酸（FFA）其代谢物包括在生四烯酸（AA），AA的代谢产物前列腺素（PGs）及白三烯（LTs）同时大量形成自由基损伤，是重要的细胞毒理之一。 1.7 由于脑血流量降低，蛋白质合成障碍，部位选择性的缺血后神经元损伤与蛋白质合成障碍未能及时恢复有关，蛋白质合成对脑血流量降低特别敏感。,1.8 炎症反应：缺血/再灌注时，最早的反应是缺血区的白细胞积聚和炎症细胞因子的释放如IL1、TNF和
6、血小板活化因子（PAF）。细胞因子、粘附因子刺激引起局部炎症反应，并加剧微循环障碍。脑缺血时白细胞表面的CD18受体受到刺激后与微血管壁上的细胞粘附分子结合，加之PAF的激活，使细胞更易聚集、凝集，造成微循环障碍，甚至造成再灌注后的“无复流”现象。随后白细胞通过内皮细胞进入脑组织内，释放出多种分解酶，导致组织破坏。,1.9 最后由于激活细胞凋亡基因，导致神经细胞程序性死亡（凋亡），使半暗带区与坏死区融合。,再灌注损伤实验研究发现，只有在脑缺血早期恢复其脑血流，才能防止脑损伤，延迟再灌注反而会加重脑损伤，这种再灌注损伤在脑缺血损伤中起重要作用。因再灌注时血氧供应恢复，产生了大量的自由基，破坏细胞
7、膜，加重脑细胞损伤，或由于炎症因子促使白细胞、血小板粘附在血管内皮细胞壁，继之侵入血管周围，引起组织肿胀，压迫血管，导致再灌注后的“无复流”现象或继发性毛细血管循环关闭所致。经广泛的研究，目前认为再灌注时间窗为缺血后36小时。,缺血性神经元损伤的级联反应,2. 脑梗死的治疗,缺血性脑血管病急性期的治疗根据病理生理、组织病理所见存在时间窗（可为36小时），因此合理治疗分为三个不同时间采取相应的不同治疗措施。,2.1 第一阶段（148小时）,2.1.1 36小时内（超早期）溶血栓治疗：要严格掌握适应症、禁忌症。溶栓治疗目的在6小时的时间窗内使血管再通，重建血供，使半暗带的脑细胞从坏死边缘挽救过来。
8、可用尿激酶（UK）150万IU200万IU，我国“九五”攻关的经验，静脉溶栓有效溶剂量为100万IU，150万IU比较安全，200万IU对较多患者安全，250万IU继发脑出血可能性大。动脉溶栓为50万75万IU。我国UK静脉溶栓血管再通率为48%，动脉溶栓血管再通率为84%。,组织型纤溶酶激活物（t-PA）0.85mg/kg（总量90mg） 重组组织型纤溶酶激活物（rt-PA）0.9mg/kg（总量90mg） 静脉给药，其10%剂量一次性注入，其余剂量持续60分钟滴入。,超选择性动脉溶栓比静脉溶栓具有更高的再通率（动脉为40%100%，而静脉为34%59%）和更低的脑出血率，但动脉溶栓价格贵及
9、不能尽早给予，可能耽误病情。近来有主张联合应用静脉和动脉溶栓方案即先给予一定剂量的溶栓剂静脉注射，同时积极进行超选择性动脉溶栓。溶栓治疗最严重的并发症为脑出血。急性脑梗死不经溶栓治疗时症状性脑出血发生率5%10%，溶栓治疗时症状性脑出血为20%28%。,不适合溶栓治疗，根据病情和病因，可酌情应用降纤治疗各种蛇毒酶制剂，目前常用的蛇毒制剂有：Ancrod（含类凝血酶）：25Au/kg溶于250500ml生理盐水中，68小时滴完。维持量12Au/kg溶于生理盐水100200ml静滴，以后根据纤维蛋白原浓度决定用药或停药。根据美国Stroke杂志发表Ancrod多中心试验认为发病6小时内应用，治疗缺
10、血性脑血管有效，其疗效与其用量正相关。是一种安全有效的治疗方法，国内尚未见应用Ancrod治疗的报道。,东菱迪芙（巴曲酶、为类凝酶，是单链的糖蛋白）：首日10u以后隔日5u，5u，静滴。降纤酶（含高纯度的类凝血酶）与东菱迪芙、Ancrod是的一类产品。首日10u，以后隔日10u，5u，静滴。,2.1.2发病后1224小时内或48小时内禁用葡萄糖液，可用林格氏液或生理盐水，加ATP、辅酶A、维生素C等。避免葡萄糖不利因素加重半暗带的损害。,2.1.3抗血小板聚集治疗,确诊为急性脑梗死后可立即用抗血小板聚集治疗。阿斯匹林100300mg/d，抵克利得250mg/d氯比格雷75mg/d，阿斯匹林10
11、0300mg/d加潘生丁200mg，3/日。银杏叶制剂（金纳多、舒血宁、杏丁），三七通舒胶囊。,2.1.4神经保护剂治疗，为当今脑卒中研究热题。,其作用机制在于通过阻断由缺血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局限缺血所引起的脑损害，减少脑细胞死亡和促进功能恢复： 一种理想的神经保护剂应具备或尽可能具备以下特点：,（1）降低各类缺血性卒中病人的死亡率，改善病人的功能和神经病学预后。（2）具有良好的利/弊比，尤其避免心血管系统、血液系统和中枢神经系统方面的副作用。（3）应避免对脑血管扩张、促进脑代谢和对脑功能有害的作用。（4）不应有抗凝作用。（5）使用方便、口服生物利用度高，符合卫生经济学的要
12、求。,目前处于临床研究的神经保护剂包括钙通道阻滞剂、谷氨酸释放抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、GABA受体激动剂、自由基清除剂、抗细胞间粘附分子抗体、神经营养因子等。大量的动物实验研究结果证明神经保护有效，但已进行近50种神经保护剂的临床试验，其结果大多无效或因药物不良反应而被提前终止。仅少数药物如胞二磷胆碱（膜稳定剂）、氯甲噻唑（GABA受体激动剂）等对某些脑卒中亚型可能有一定疗效并受时间窗限制。,虽然目前的神经保护剂临床试验结果令人失望，但这并不排除神经保护剂的可能作用。目前国内用的比较多保护剂是胞二磷胆碱是细胞膜组成部分之一磷脂酰胆碱合成的原料，也能促进大脑乙酰胆碱合成，具有能清除自由基
13、，又能稳定细胞膜，且具有双重保护作用。可恢复缺血时膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，减少花生四烯酸聚集，增加血流，减少乳酸合成，恢复Na+、K+ATP酶活性。日本和欧洲已使用，美国已通过期临床试验。,纳络酮通过竞争性拮抗内源性阿片肽受体、抑制花生四烯酸代谢，促进过氧化物歧化酶生成，阻止脂过氧化，提高Na+、K+ATP酶活性，抑制Ca2+内流，阻断病理损害的通路。新型自由基清除剂依达拉奉（Edaravone，MCI-186）由日本三菱东京制药株式会社近年开发并于2001年4月在日本上市，我国正在期临床试验。,中药复方丹参、醒脑静、葛根素、川芎等注射液使用还需进一步经循证医学认可。,2.1.
14、5调整血压，改善微循环，减少乳酸堆积，减轻或消除颅内盗血综合征,慎用降血压药，禁用或慎用血管扩张剂。急性脑梗死，为了保证脑的灌注压，原则上不用降血压治疗，在发病后第一个24小时，维持血压相对较高水平尤为重要。既往有高血压患者维持在160180/100105mmHg水平；无高血压者，血压维持在100180/100mmHg水平。血压高于200/100mmHg，可给降压药，以ACEI和受体阻滞剂为主，血压高于220/120mmHg时，可选用卡托普利6.2512.5mg或拉贝洛尔520mgiV，舒张压高于140mmHg也可慎重静滴硝普钠。,2.1.6发病2448小时后酌情加强脱水降颅压,减轻脑细胞水肿
15、可用甘露醇、速尿、甘油果糖、七叶皂甙钠、白蛋白等。大面积脑梗死伴有脑疝危象者可行外科减压手术。,2.2第二阶段（314天）,2.2.1 23天后主要是抗脑水肿、降颅压是脑保护的重要措施，继续使用上述降颅压的措施。 2.2.2继续使用第一阶段的神经保护剂治疗包括清除自由基、钙离子拮抗剂，兴奋性氨基酸受体拮抗剂、抗细胞的粘附分子抗体等。,2.2.3应用促进和改善脑细胞代谢，有助脑细胞功能恢复的细胞赋活剂。 2.2.4早期康复措施，康复语言训练，肢体被动活动，保护患肢功能体位等。 2.2.5其他活血化瘀的中药，促进神经功能恢复的药物。,2.3第三阶段（312周）,2.3.1继续使用改善脑代谢、促进神经功能恢复药物。 2.3.2针灸、按摩、肢体运动练习。 2.3.3康复治疗，进行正规语言功能康复训练，肢体功能锻炼等。 2.3.4其它：体外反搏，超声波治疗、高压氧、HeNe激光血管内照射等治疗。,谢谢,
