1、抗生素,Antibiotics,什么是抗生素？（Antibiotics）,抗生素是由某些微生物产生的一类次级代谢产物或人工合成的类似物。 在低浓度下可对一些病原微生物(细菌、病毒)等产生抑制或杀灭作用，而对自身或宿主不会产生严重毒性。,有些微生物的次级代谢产物还具抗肿瘤、 免疫抑制、酶活性抑制等作用。,初级代谢产物是指微生物通过代谢活动所产生的自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等 次级代谢产物是指微生物在一定的生长时期，以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物自身的生命活动无明确功能的物质。,初级代谢物和次级代谢产物,用于治疗感染性疾病的 常用抗生素,-内酰胺抗生素
2、,四环素类抗生素,氨基糖苷类抗生素,大环内酯类抗生素,氯霉素类抗生素,第一节 -内酰胺抗生素,-内酰胺抗生素的关键结构,-内酰胺环：,-内酰胺抗生素的分类,青霉素类（Penicillins）：,头孢菌素类（Cephalosporins）,-内酰胺抗生素的分类,非经典-内酰胺抗生素,-内酰胺抗生素的分类,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,单环 -内酰胺,-内酰胺酶抑制剂,一、青霉素类,结构特征,6-氨基青霉烷酸：青霉素类药物的主体结构-内酰胺环：与抗菌活性有什么关系？四氢噻唑环：对-内酰胺环有什么影响？酰胺侧链：对药物作用特点的影响？ 手性中心的构型要求： 2S, 5R, 6R,通用名词尾,-西林-c
3、illin,重点学习药物,青霉素G （苄青霉素）,阿莫西林,青霉素G,又称：苄青霉素,第一个用于临床的抗生素,结构特点,母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大受到亲核试剂进攻时，-内酰胺易开环（与抗菌活性及细菌耐药性有关）,青霉素G,青霉素G,立体构型：,2S,5R,6R,2,2S, 5R, 6R,青霉素G,三维结构,内酰胺环与四氢噻唑环沿N1-C5折叠,Shape of Penicillin G,Folded envelope shape,青霉素G,来源：,天然青霉素，从青霉菌培养液中分离得到,生产方法：,发酵法,稳定性：,对酸、碱、酶均不稳定,青霉素G,与细菌耐药
4、性有关,制备青霉素G钾盐需用什么样的碱？,青霉素G,抗菌作用机制：,抑制粘肽转肽酶，干扰粘肽合成，从而阻碍细菌细胞壁的形成，导致细菌死亡。,细菌细胞壁结构,包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定微生物细胞的形状保护细胞不因内部高渗透压而破裂,细菌细胞壁成分：,粘肽 三维网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和线型多肽高聚物经交联而成,Ala：丙氨酸； m-DAP: 2, 6-二氨基庚二酸,粘肽合成的关键酶：粘肽转肽酶,转肽酶作用位点,青霉素的临床应用及特点,临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给
5、药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性。,延长作用时间的方法,与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林；羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。,普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,苄星青霉素 benzathine benzylpenicill
6、in,醋甲西林（青霉素G双脂）,选择性：,哺乳动物细胞无细胞壁，青霉素对人体细胞无明显毒性,青霉素G,青霉素G,给药方式：,不宜口服,只能注射给药（肌肉或静脉注射）,（钾）钠盐，粉针，注射前溶解,易被胃酸破坏,青霉素G,抗菌谱：窄谱,对革兰氏阳性菌效果较好,对革兰氏阴性菌效果较差,革兰氏阳性菌(G+)的细胞壁粘肽含量比革兰氏阴性菌(G-)高,某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,过敏反应：,青霉素G,青霉素G,过敏源：,在生物合成时带入的残留量的蛋白、多肽类杂质,生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物,青霉噻唑聚合物,
7、不同侧链的青霉素类药物之间可产生交叉过敏,青霉噻唑基为主要抗原决定簇,细菌耐药性：,青霉素,用药过程中刺激细菌产生-内酰胺酶水解-内酰胺环，使药物丧失活性,对策？,耐酶青霉素,-内酰胺酶抑制剂,耐药机制：,青霉素,-lactamase: -内酰胺酶,天然存在的青霉素:苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。,青霉素G （钾盐，用于临床）,青霉素X,青霉素V （用于临床）,青霉素N,青霉素K,青霉素F,双氢青霉素F,青霉素,结构改造半合成青霉素,目的：, 扩大抗菌谱, 提高稳定性（耐酸、耐酶）, 提高抗菌活性,青霉素,结构改造半合成青
8、霉素,原料：,-氨基青霉烷酸（6-APA）,酰氯法,青霉素,结构改造半合成青霉素,方法：,酸酐法,DCC法,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素衍生物,取得重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G-耐酶青霉素,青霉素不耐酸的原因：分子内重排,耐酸青霉素,青霉素V（天然抗生素）, 青霉素V在酸性溶液中，比青霉素稳定，不易被胃酸破坏，可供口服。, 酰胺侧链的-位若有吸电子基，由于诱导效应，可阻碍电子转移，减少了分子内重排，不能产生青霉二酸, 基于上述认识，成功得到系列耐酸青霉素,耐酸青霉素,耐酶青霉素,耐酶青霉素,奈夫西林,耐酶青霉素,（耐酶青霉素）,广谱青霉素,青霉素G,青霉素N
9、（阿地西林）,青霉素G对G菌抑制作用较强，但对G菌几乎无抑制作用,青霉素N对G菌抑制作用低于青霉素G，但对G菌抑制作用较强,广谱青霉素,阿莫西林,哌拉西林,氨苄西林,美洛西林,C2-羧基酯化，提高生物利用度,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多（口服情况下）匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出
10、活性,阿莫西林,Amoxicillin,羟氨苄青霉素,阿莫西林,结构：,侧链为对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，临床用其右旋体，构型为R-构型。,结构特征：,阿莫西林,化学结构中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。Pka：2.4，7.4和9.6；pH6的水溶液较稳定。,结构特征：,阿莫西林,来源：,阿莫西林,以6-APA为原料经半合成得到.,-对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青 霉素相同或稍低,对革兰氏阴性菌作用较强，如淋球 菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏 杆菌等，但使用后易 产生耐药性,抗菌谱：广谱,阿莫西林,是产生对G-活性的重要基团,阿莫西林,耐药性：,与其它青霉素类药物交叉耐
11、药,?,给药方式：,口服吸收良好(？),阿莫西林,主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染。也用于抗幽门螺旋杆菌。,临床应用：,构效关系,与抗菌谱及耐酸、耐酶特性有关,二、头孢菌素类,结构通式,头孢,通用名,Cepha- or cefa-,过敏反应,头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、过敏性休克等过敏反应，但整体发生概率低于青霉素类,与青霉素类药物之间很少交叉过敏（抗原决定簇？）,抗菌作用机制,与青霉素类相同,头孢菌素C（Cephalosporin C）,天然头孢菌素,抗菌活性远低于半合成头孢菌素，临床上少用,半合成头孢菌素,原料：-氨基头孢烷酸(7-ACA)； 7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸 (7-
12、ADCA),从头孢菌素C制备,从青霉素G扩环制备,半合成头孢菌素,合成方法：,与半合成青霉素类似,头孢氨苄,Cefalexin先锋霉素，头孢力新,头孢羟氨苄（Cefadroxil）,头孢拉定（Cefradine）,头孢呋辛钠（Cefuroxime Sodium）,头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）,其它常用头孢类药物,头孢他啶（Ceftazidime）,头孢哌酮钠（Cefoperazone Sodium）,头孢类抗生素的构效关系,构效关系,顺式！,（若增大7-位烷氧基的体积，活性降低）,改善吸收，增强抗菌活性,2-位羧基与活性密切相关，但可酯化做成前药，以改善吸收和延长作用时间,三、非经典的-内酰胺抗生素,新结构类型（发展很快）,硫霉素（稳定性差）,奥格门汀: 克拉维酸阿莫西林,（-内酰胺环稳定性？）,(三),(三）,1、,内酰胺酶对青霉素类药物的水解作用,（1）,2、,双酯结构的前体药物氨苄西林与舒巴坦结合以次甲基相连形成口服后 迅速吸收非特定酯酶的作用 水解较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦,互联体前药-舒他西林,
