1、1,第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents,第一节 抗心律失常药物第二节 抗高血压药物第三节 调血脂药物第四节 强心药物第五节 抗血栓药物,2,第一节 抗高血压药物,一、高血压及抗高血压药物简介二、利尿剂类抗高血压药物:氢氯噻嗪三、-肾上腺素受体阻滞剂类抗高血压药物： 普萘洛尔四、钙通道阻滞剂类抗高血压药物类：硝苯地平五、其它类高血压药物,3,抗高血压药物简介,1 血压的定义:血液作用于单位血管壁上的压力。 2 高血压:正常人收缩血压不超过140mmHg,舒张 压不超过90 mmHg。 3 高血压的危害:是中风、冠心病、心肌梗死主要因素,危害人类健康的重大疾病
2、。 4 抗高血压药物:又称降血压药物,是一类通过 降低血容量,舒张血管,减慢心 率,来使患血压降低的药物。,4,利尿剂:氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide,6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide,白色晶体，结构稳定在中性、酸性溶液中溶解度较小，易溶于碱性水溶液,抗高血压常用药物，排钠利水使血容量减少从而减低心博出量心肌收缩力。常与其它药用。,5,氢氯噻嗪的发现,启示:药物的副作用可以作为开发研究其它类别药物的新起点,6,肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧
3、基）-2-丙醇盐酸盐 （1-（1-Methylethyl）amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,竞争性与受体结合阻断肾上腺素效应，减慢心率抑制心脏收缩力, 使循环血量减少, 从而降低血压。,临床上用其外消旋体治疗高血压, 心绞痛, 心律失常。治疗高血压, 口服, 每次50毫克，常与利尿剂合用。,7,普萘洛尔的发现,启示:药物的开发研究需要正确理论的指导,8,普萘洛尔的理化性质和代谢,盐酸普萘洛尔对热稳定 ，不易分解。对酸、光不稳定在酸溶液中，侧链酸化分解。,9,普萘洛尔的合成,合成分析,合成路线,10,钙通道与钙通道阻滞剂,钙
4、通道阻滞剂药物是一类研究得最为成熟的以离子通道为靶点的有效药物。 L-亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 选择性地阻滞Ca+ +经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca+浓度，进而扩张血管，引起血压下降。,11,钙离子拮抗剂及其分类,（一）选择性钙通道阻滞剂 1类 维拉帕米 苯烷胺类 2类 硝苯地平 二氢吡啶类 3类 地尔硫卓 苯并硫氮卓类 （二）非选择性钙通道阻滞剂 4类 氟桂利嗪类 5类 普尼拉明类等,12,硝苯地平的发现,1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物吡啶类合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 19
5、60s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物,13,吸收和代谢及稳定性,口服经胃肠道吸收完全 12hr内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间 持续12 hr 在肝脏代谢 光和氧化剂使都能破坏其结构,14,药理与作用临床用途,具有抑制钙离子内流作用，能扩张血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血量。用于治疗各种类型高血压，还可用于预防和治疗冠心病心绞痛。安全、有效、经济的抗高血压药物，特别受老年高血压患者欢迎。,硝苯地平 Nifedipine,15,同类药物,尼莫地平,尼卡地平,尼索地平,氯氨地平,16,5. 1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂类 药物构效关系,17,作用于肾上腺素受体药
6、物,可乐定,哌唑嗪,酚妥拉明,莫索尼定,18,作用于血管平滑肌药物及神经末梢药物,NaFe(CN)5NO,肼屈嗪,双肼屈嗪,利血平,硝普钠,19,小结,1 高血压及高血压的危害氢氯噻嗪、普萘洛尔、硝苯地平结构及抗高血压原理3 1，4-二氢吡啶类钙离子阻滞剂类药物构效关系4 普萘洛尔的合成,20,第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents,第一节 抗心律失常药物第二节 抗高血压药物第三节 调血脂药物第四节 强心药物第五节 抗血栓药物,21,抗高血压药物,一、抗高血压药物简介二、利尿剂类抗高血压药物。三、-受体阻滞剂类抗高血压药物四、钙离子拮抗剂类抗高血压药物五、肾素
7、血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药六、血管紧张素受体拮抗剂类抗高血压药物七、肾素抑制剂类抗高血压药物八、中药及天然药物类抗高血压药物,22,血管紧张素转化酶(ACE)与血管紧张素 ( Ang )的生化与生理,453个氨基酸 无活性10肽 活性8肽,Ang II:（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,ACE,23,ACE、Ang及药物对血压的调节作用,ACE ,Ang抑制剂,Ang受体,24,1. ACEI（卡托普利） 研究起源,替普罗肽TeprotideSQ20881:谷_色_脯_精_脯_谷_亮_脯_脯对ACE有抑制活性50多个类似物中,凡是C末端为亮_脯_脯;苯丙_丙_脯均有抑制活性。,五、肾
8、素血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物,获得了宝贵的先导化合物替普罗肽,25,1. ACEI（卡托普利） 研究起源,先导化合物替普罗肽 结构简化得到琥珀酰脯氨酸 构效关系研究优化出 D型巯基取代的丙酰基脯氨酸活性大大增强 卡托普利。,26,2.卡托普利(Captopril)结构与命名,俗名: 巯甲丙脯酸商品名: 开博通 中文化学名: 1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸英文化学名: (1-(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl-L-proline),27,3.Captopril与ACE相互作用示意图,28,4.Synthesis of
9、 Captopril,29,5.同类药物：依那普利（Enalapril）,用羧基苯丙胺替代巯甲基得苯丙脯氨酸增加氨基巯基换成羧基,引入第二个羧基后，影响口服吸收做成单乙酯，称依那普利, 为前药,依那普利Enalapril,30,5.同类药物:依那普利,羧基转化成酯基变成前药，便于吸收 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂,药效为卡托普利10倍,31,5.同类药物：赖诺普利,用赖氨酸取代苯丙脯氨酸结构中的L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,32,5.同类药物：福辛普利,含磷酰结构 以磷酰基与A
10、CE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性,33,6.ACEI的构效关系,34,7.ACEI的种类及临床评价,ACEI能安全有效地降低血压，开发上市的品种较多，目前投入临床应用的ACEI有20余种。ACEI主要特点为在降低高血压患者心力衰竭发生率及病死率；延缓胰岛素依赖型糖尿病患者肾损害的进展，尤其对蛋白尿患者特别有效。ACEI主要副作用为干咳，发生率1530%，另有高钾血症、水肿、味觉丧失等症状。,35,六、血管紧张素受体拮抗剂,轻、中度原发性高血压，因ACE副作用而不能耐受者。高血压合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。
11、高血压伴肾脏病变，尿蛋白24小时大于1克。 高血压伴糖尿病或糖耐量减低及胰岛素抵抗者。高血压伴动脉粥样硬化，血脂异常者。,36,1.氯沙结构与命名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,37,2.氯沙坦作用特点及代谢,新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。具有口服有效，高亲和力、高选择性、高专一性的点。,氯沙坦,E-3174,本品口服吸收良好, 不受食物影响, 蛋白结合率高, 几乎不透过血脑屏障, 经肝脏代谢排出体外, 代谢产物E-3174为活性产物。,38,3.同类血管紧张素受体拮抗剂,39,新型口服肾素活性抑制剂阿利吉仑Aliski
12、ren治疗原发性高血压安全有效。爱尔兰皇家外科学院研究发现口服阿利吉仑周，病人的收缩压呈剂量依赖性降低下降范围为011 ；血浆肾素活性也呈剂量依赖性下降。 诺华公司组织的一项超过6400例 患者的临床研究证实，Tekturna(Aliskiren)对不同性别各年龄组人群均有效，降压作用 长达一年。Tekturna不良反应轻微，且持续时间短。,七、肾素抑制剂：阿利吉仑，Aliskiren,40,八、中药及天然抗高血压药物的开发,中药复方： 1 六味地黄丸 2 天麻钩藤饮 3 二仙汤天然抗高血压植物及活性成分： 钩藤、黄连、罗布麻、罗芙木、深海鱼油； 钩藤碱、小檗碱、槲皮素、利血平、 EPA,41,小结,1 肾素-血管紧张素系统调节血压原理。2 卡托普利及ACEI类药物结构、临床作用 特点。3 氯沙坦及AngII类结构、临床作用特点。4 卡托普利的合成及手性药物分离。,42,常用抗高血压药物,43,附:天然抗高血压活性成分,
