1、主讲人：* 医院 * 主任医师,乙肝抗病毒药物的耐药管理,耐药及其危害如何防止耐药现有的耐药管理方案,目 录,第一部分第二部分第三部分,第一部分 耐药及其危害,什么是耐药,乙肝病毒的复制，以核心遗传物质DNA为模板，在复制过程中，病毒DNA的排列会发生一定的错误或者变化，所生成的新病毒不同于原来的病毒，这种现象称为“病毒变异”。 病毒变异后，就有可能使原本有效的抗病毒药物效力大大减弱甚至失去作用，这就是常说的“耐药”。,耐药的危害之一,药物失效,耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失，导致HBV DNA水平、ALT水平等指标再次升高，病毒复制卷土重来。,耐药的危害之二,病情恶化,耐药致
2、使病毒大量复制，肝脏再次受到严重损伤，病情恶化，可导致严重的并发症，甚至导致肝衰竭或死亡。,请慎重选择药物，不要对我造成“二次打击”！,耐药的危害之三,产生多种药物耐药，给以后的治疗带来麻烦,耐药发生后，不但以前使用的药物会失去作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降，产生对多种药物的耐药，陷入“耐药换药或加药更多耐药”的恶性循环，甚至出现“无药可用”的困境。,耐药的危害之四,治疗费用大大增加,一旦发生耐药，原先有效的药物失效，换用或加用其它药物进行治疗时，将使治疗的成本大大增加。 同时，耐药使得病情恶化，导致严重并发症，此时用于对症治疗的治疗及检查的费用大大增加，同时对个人以及家人的工作生活都
3、造成极大负担。,耐药的危害之五,耐药病毒逃逸,由耐药引起的耐药病毒就如同怪兽，如果得以传播，患者感染的就是耐药病毒，而一般药物对耐药病毒无能为力，人类健康受到严重威胁，造成严重的公共卫生危害。,第二部分 如何防止耐药,如何发现耐药,如何防止耐药,如何防止耐药启动治疗的时机要谨慎,对于以下患者启动抗病毒治疗要谨慎： 肝脏炎症病变轻微 难以取得持续应答 （如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期） 特别是当这些患者30岁 携带者一般不需抗病毒治疗,如何防止耐药初始治疗时选用强效低耐药的药物,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,如何防止耐药规范治疗，不随意停药换药,在用核
4、苷（酸）类药物治疗后应 遵医嘱按时、足量服药 不随意停药或换药 建立随访档案,第三部分 现有的耐药管理方案,现有的耐药管理方案,什么是预防耐药,“预防耐药”是指在乙肝患者初始治疗时，选择强效低耐药的抗病毒药物（即高基因屏障药物），积极主动降低耐药风险，最大程度地避免耐药发生； 其本质是一种预防的方法，是避免严重临床后果及额外经济及时间成本的最佳策略。,药物敏感病毒株,自发产生的病毒突变株,乙肝病毒复制,最大程度的抑制=最低程度的耐药,时间,为什么强效抑制病毒可以预防耐药？,若病毒抑制不彻底容易导致耐药的发生,药物敏感病毒株,耐药变异株,自发产生的病毒突变株,病毒抑制不彻底=病毒反弹引发耐药,乙
5、肝病毒复制,时间,核苷（酸）类药物抗病毒能力强弱比较：恩替卡韦抗病毒能力最强,乙肝病毒HBV DNA的降低幅度,恩替卡韦治疗的病毒降低幅度最高,恩替卡韦具有高基因屏障,高基因屏障药物是指乙肝病毒DNA在多个位点同时出现变异时才会产生耐药性的药物，如恩替卡韦。这种大大降低耐药发生的能力，就叫高基因屏障，就像一座不可逾越的高墙，牢牢阻碍了耐药的发生。低基因屏障药物是指乙肝病毒DNA在1个位点发生变异时就产生耐药性的药物，如拉米夫定、阿德福韦和替比夫定。这种极易产生耐药的性质就叫低基因屏障。,核苷（酸）类药物的耐药发生率高低比较,非头对头比较,低基因屏障药物，高耐药发生率,恩替卡韦具有高基因屏障，耐
6、药发生率最低,国内外指南对初始治疗药物的建议,2009欧洲指南,恩替卡韦和替诺福韦（我国未上市）具有强效的乙肝病毒抑制作用且有高耐药基因屏障。因此它们可明确作为一线单药治疗方案。,IA：恩替卡韦、替诺福韦（我国未上市）IB：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定在已上市的核苷（酸）类药物中，恩替卡韦（IA）为首选用药。,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,I：循证医学级别（IIIIII）；A：强推荐；B：弱推荐。,恩替卡韦被国内外指南推荐为一线用药,已在中国上市的4种核苷（酸）类药物中，恩替卡韦 具有高基因屏障， 抗病毒能力最强， 耐药发生率最低， 核苷初治6年累计耐药率仅
7、为1.2%。因此，恩替卡韦在国内外指南中被推荐为一线用药。,什么是挽救治疗,“挽救治疗”是指在患者发生耐药之后，才改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药），也有的称为“救援治疗”或“补救治疗”； 其本质是一种补救的方法； 多数是由于使用拉米夫定等高耐药的药物所引起。,挽救治疗的原则加用或换用没有交叉耐药的药物,一旦发生耐药，应启动合适的挽救治疗方案，加用或换用没有交叉耐药的药物。,A181V/T是下列四种核苷（酸）类药物的共用耐药通道,耐药后的挽救治疗方案,美国乙肝实践指南 AASLD,挽救治疗无法解决耐药问题,什么是预测耐药,“预测耐药”是指在患者使用耐药风险较高的抗病毒药物（如拉米夫定、替
8、比夫定等）进行治疗后，根据患者24周治疗的应答情况及时调整现有的治疗策略，以延缓或相对降低耐药的风险； 其本质是一种随访观察的方法，是患者在选择了较弱的武器之后，所采取的走一步看一步的被动策略。,预测耐药的局限性,“预测耐药”和“挽救治疗”一样，不能真正避免耐药的发生； “预测耐药”是一种赌博，一旦经监测发现耐药，对这个患者而言，就意味着赌博失败，患者必须接受耐药的现实，开始挽救治疗；国产HBV DNA检测敏感度不高，可能无法及时、准确地 “预测” 耐药，从而错过最佳挽救治疗时间。 因此，开始治疗时就应选择强效低耐药的药物，从源头上减少耐药的发生才是最佳的耐药管理策略。,预测耐药和挽救治疗无法避免耐药,预测耐药和挽救治疗都无法避免耐药风险，一旦发生耐药，就陷入“耐药加药或换药再耐药再加药或换药”的恶性循环，致使肝脏一次次受到严重的打击，肝脏炎症和纤维化日益严重，发生肝硬化和肝癌的风险增高。,预防耐药是最佳的耐药管理策略,“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。”慢性乙型肝炎防治指南2010年版,预防耐药可对肝脏进行很好的保护,预防耐药，即初始治疗时选用强效低耐药的抗病毒药物（如恩替卡韦），可将耐药的风险降至最低，从而对肝脏进行很好的保护，恩替卡韦长期治疗可使大多数患者达到炎症坏死 改善和纤维化改善。,初始强效低耐药，,轻松生活没烦恼！,感谢聆听！,
