1、血液疾病的感染及其治疗,青岛大学医学院附院血液内科赵 春 亭,血液病细菌感染的特点危险因素常见部位临床特点常见病原体中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,非发酵菌感染病例,危险因素常见部位临床特点常见病原体,血液病细菌感染的特点,血液病细菌感染的危险因素,中性粒细胞减少,黄晓军. 血液恶性疾病严重细菌感染的诊治特点.中华传染病 ,2008(10),577-579.,感染发生率与粒缺程度、持续时间相关。,ANC 计数,感染发生率,免疫功能缺陷,黄晓军. 血液恶性疾病严重细菌感染的诊治特点.中华传染病 ,2008(10),577-579.,防御屏障破坏,黄晓军. 血液恶性疾病严重细菌感
2、染的诊治特点.中华传染病 ,2008(10),577-579.,造血干细胞移植,黄晓军. 血液恶性疾病严重细菌感染的诊治特点.中华传染病 ,2008(10),577-579.,其他,年龄：老年器官功能障碍营养不良肿瘤组织发生水肿、糜烂、溃疡、坏死、压迫,黄晓军. 血液恶性疾病严重细菌感染的诊治特点.中华传染病 ,2008(10),577-579.,血液病常见感染部位,14,G+菌源自何方？患者自身,脑,眼,肾,肝,肺,CSF,心,脾,完整性破环（可见的+不可见的）腹腔感染、穿孔、肠坏死、肠源性感染,消化道,血液科细菌感染的临床特点,起病急骤，易在2-4d内发生严重的细菌感染病情进展迅速，可迅速
3、进展至脓毒血症。病灶隐匿，起病初期多无症状，找不到任何感染灶，发热可能是唯一的症状。临床表现不典型，不易形成局部化脓病灶。败血症、肺炎等严重感染发生率高，易发生混合感染。,血液病感染常见病原菌,常见细菌病原体,中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体1-7,除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在G-菌中占据很大比例。凝固酶阴性葡萄球菌在革兰阳性菌中排第一位。,朱骏,丁星等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(1):37-41王秀丽,吴德沛等. 中华医院感染学杂志. 2010;20(11):1589-1591叶芳,贾宁等. 临床医药实践. 2011;20(4):243-244.孙景勇,倪语星. 中
4、华医院感染学杂志. 2006;16(2):20-217.,邓琦,李新等. 中华医院感染学杂志. 2009;19(9):1159-1162.李春艳. 中华医院感染学杂. 2008;18(8):1179-1182.吴蓓倩,冷海燕等. 中国医药导刊. 2008;10(8):1222-1223,国内血液病感染以G-菌为主,国内一些中心的研究数据表明：血液病患者致病菌以革兰阴性菌为主1-9。从上个世纪九十年代末起，革兰阳性菌感染率逐渐上升。而近几年来，革兰阳性菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态1-2。,韩冰,邸海峡等. 中华医学杂志. 2006;86(10):664-668王继军,胡凯等. 中国实验
5、血液学杂志. 2010;18(4):1031-1035朱骏,丁星等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(1):37-41王秀丽,吴德沛等. 中华医院感染学杂志. 2010;20(11):1589-1591叶芳,贾宁 等. 临床医药实践.2011;20(4):243-244.,孙景勇,倪语星. 中华医院感染学杂志. 2006;16(2 ):20-217.邓琦,李新等. 中华医院感染学杂志. 2009;19(9):1159-1162.李春艳. 中华医院感染学杂. 2008;18(8):1179-1182.吴蓓倩,冷海燕等. 中国医药导刊. 2008;10(8):1222-1223,1. 汪复,朱
6、德妹等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.2. 肖永红,王进等。中华医院感染学杂志。 2008:18(8):1-63.肖永红,王进等。中华医院感染学杂志。 2010:20(16):77-83,ESBL阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50-60%和40-50%1。,大肠埃希菌中产ESBL菌株比例有增加趋势1-3。,产ESBL菌株比例,产ESBLs菌比例增加,耐药菌比例呈增加趋势,ESBLs使细菌对青霉素、窄谱和广谱头孢菌素以及单环类耐药，但对头霉素、碳青霉烯类及酶抑制剂敏感,耐药菌比例呈增加趋势,1.中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期2.Pea C,
7、 et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1967-1971; 3.Troillet N, et al. Clin Infect Dis. 1997;25(5):1094-1098.4. Zavasckia AP, et al. Journal of Hospital Infection 2005; 59: 96101; 5. Ye JJ, et al. PLoS One. 2010; 5(4): e99476. Ansari SR, et al. CANCER. 2007; 109(12): 2615-2622,大量研究显示： 碳青霉烯类
8、的使用是导致铜绿假单胞菌耐药的独立风险因子2-4 碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的风险因子5-6,血液科肠杆菌科细菌对9种常用抗菌药物的耐药率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,血液科非发酵细菌(总体）对8种常用抗菌药物的耐药率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,耐药G+菌比例高,例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等。在一些血液中心，MRSA的比例超过90%1，甚至达到100%2。09年细菌耐药监测结果显示：金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株(MRSA 和MRCNS) 平均为52. 7%和71. 7%
9、3 。,朱骏,丁星. 中国感染与化疗杂志. 2006; 6(1):37-41吴蓓倩,冷海燕等. 中国医药导刊. 2008;10(8):1222-1223汪复,朱德妹等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,我国仍需要粒缺伴发热患者的大型流行病学调查数据，以进一步了解粒缺伴发热患者作为特殊疾病人群的临床特点。,非发酵菌比例大幅增加,1. 汪复,朱德妹等. 中国抗感染化疗杂志. 2003;3(2):65-70.,1994-2001年上海地区监测数据1,2. CHINET2010,非发酵菌在G-菌中的比例,CHINET 2010血液科全年耐药监测2,G-菌分布（菌株数：57
10、3）,34.8%,33.6%,33.7%,32.2%,25.6%,30.0%,28.0%,23.0%,既往90d内使用过碳青霉烯类患者，非发酵菌感染比例增加。近年来包括对亚胺培南耐药的多重耐药鲍曼不动杆菌呈增多趋势1 。,非发酵菌比例大幅增加,碳青霉烯暴露患者非发酵菌比例更高,多重耐药菌株的比例,1. 王辉等. 中国检验医学杂志. 2005;28(6):36-41.,2012年 中国粒缺伴发热指南,参考国外指南,IDSA发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南（2010） 欧洲ESMO中性粒细胞缺乏相关发热临床实践指南 （2010） 亚太地区伴中粒缺乏和原因不明发热的肿瘤患者临床管理指南（2005）,
11、结合国内资料,流行病学资料 细菌耐药监测 抗菌药物临床应用的观察和经验总结,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期693-696页,新指南如何指导血液科抗感染临床实践？,定义,患者风险评估,3,抗菌治疗,5,临床诊断,4,1,2,流 行 病 学,定 义,中性粒细胞缺乏：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5109/L，或预计48h后ANC0.5109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1109/L发热：指单次口腔温度测定38.3，或38.0持续超过1小时,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,关于发热定义：注意事项,测量方法：中国指南与IDSA指南一致，未推荐腋温：因腋温使用不令
12、人满意，不能准确地反映核心体温。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键作用。即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,定义,患者风险评估,3,抗菌治疗,5,临床诊断,4,1,2,流 行 病 学,发热与感染的发生
13、率,患者在1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：,Freifeld AG,Bow EJ,et al. Clin Infect Dis.2011 Feb 15;52(4):e56-93胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192de Naurois J,Novitzky-Basso I,et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252v256,2010,在国内医疗条件下，当外周血WBC0.5109/L时，感染发生率可能达到95.3%98.1% 2。造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11% 3。,
14、流行病学,患者风险评估,3,抗菌治疗,5,临床诊断,4,定义,1,2,患者风险评估,参照IDSA发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南（2010版）*，我们将高危和低危患者定义为：,Freifeld AG,Bow EJ,et al. Clin Infect Dis.2011 Feb 15;52(4):e56-93,不符合严格低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。,流行病学,患者风险评估,3,抗菌治疗,5,临床诊断,4,定义,1,2,临床资料采集,详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估时的基本工作。中性粒细胞缺乏伴发热患者的炎症症状和体征往往减弱或缺乏，发热常为严重潜在感染的唯一征象。,辅
15、助检查,重视血培养（做血培养时推荐至少行两套培养检查；经验抗菌药物治疗后持续发热患者，可间隔2d重复1次培养）。,对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。,包括全血细胞计数（CBC）；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等。并应至少每3天进行复查。,实验室检验：,微生物学检验：,影像学检查：,目录,流行病学,患者风险评估,3,抗菌治疗,5,临床诊断,4,定义,1,2,初始经验性抗菌药物治疗,目标降低细菌感染所致的严重并发症和病死率用药原则覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强
16、的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果经验性抗菌药物选择标准具有杀菌活性抗假单胞菌活性良好的安全性,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,初始经验性抗菌药物治疗,高危患者的治疗,初始经验性抗菌药物治疗,低危患者的治疗,初始经验性抗菌药物治疗,发热（38.3）和中性粒细胞减少（0.5109/L）,低危预期中性粒细胞减少7天且病情稳定无内科合并症,高危预期中性粒细胞减少7天病情不稳定或有临床合并症,门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物有看护，电话，交通工具患者和医师共同决定,口服环丙沙星联合阿莫西林/克拉维酸左氧氟沙星,门诊观察4-24小时，以保证经验性抗菌药物耐受且患者病情稳定才能进行
17、门诊治疗,住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌药物胃肠道不耐受患者和医师共同决定,如有效且满足出院治疗标准,住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶,根据特定的病情，X线摄片和/或培养结果调整抗菌药物。例如：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治疗添加氨基糖胺类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血症治疗甲硝唑用于腹部感染或疑有艰难梭菌感染的治疗,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,初始经验性抗菌药物治疗小结,粒缺伴发热患者，应尽早应用经验性抗菌药物治疗分层治疗：低危和高危患者给予治疗以针对G-菌为主，
18、在某些特定情况下加用针对G+菌的药物绝大多数粒缺伴发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常也无病原学阳性的培养结果，故经验性治疗应建立在对病原流行病学分布规律和耐药性规律充分认识的基础上，非发酵菌在血液科的流行应引起关注,抗菌药物的调整,基本原则：根据以下因素进行综合判断,注：接受经验性抗菌治疗后，若患者反复或持续发热3d时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状进行的其它检查以寻找感染源。,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,V,危险分层（低危或高危）,确诊感染的病原菌,患者对初始治疗的反应,抗菌药物的调整,调整具体方案,Recommendations of the H
19、ospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. MMWR Recomm Rep 1995; 44:113,抗菌药物的调整,调整具体方案（续前页）,经验性抗菌药物治疗患者2-4天后的再次评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,经验性抗菌治疗24d后,低危,高危,持续性发热病情不稳定,对新发或感染恶化部位检查和再次CT及MRI检查感染恶化部位培养/活检/引流评估给药剂量和抗
20、菌谱是否适当考虑添加经验性抗真菌治疗对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱,无法解释的发热,无法解释的发热,确诊感染,热退培养阴性,住院（如果为门诊患者），静脉应用广谱抗菌药物治疗,持续性发热病情稳定,热退培养阴性,根据培养结果和/或感染部位调整抗菌药物,经验性治疗不变对感染部位进行评估,持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC0.5109/L或更高,持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC0.5109/L,对于确诊的感染，持续应用抗菌药物7-14天或更长，直至ANC0.5109/L。,有效,无效,根据培养结果和/或感染部位更改抗菌药物,Hans-Heinrich Wolf & Malte Leithuse
21、r & Georg Maschmeyer Central venous catheter-related infections in hematology and oncology Ann Hematol 2008；87:863876,适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC0.5109/L），如临床需要，用药时间可再延长。,抗菌药物治疗的疗程,Linda S. Clinical Infectious Diseases 1997; 25:24759.Raad II, Escalante C, et al. Cancer 2003; 98:103947.,抗菌药物治疗的疗程
22、,接前,抗菌药物的预防性应用,非发酵菌感染病例,病例1,男，31岁.2007年6月诊断为MDS- RA，口服中药汤剂治疗 。2008年进展为MDS- RAEB，继续口服中药。,病例1,2013年8月底出现发热，T38.7，外院诊断为肺部感染，先后予复达欣、拜复乐、异帕米星、美平、舒普深抗感染治疗，但效果欠佳。,病例1,2013-9-11入我院，患者入院时T39.2，肺CT诊断卡肺，加用复发新诺明、科塞斯、甲强龙治疗,仍有发热，Tmax39.4。多次送检血培养、咽拭子、痰培养、痰找霉菌、便找霉菌、尿找霉菌等检查。2013-9-22患者痰培养结果回报检出多重耐药鲍曼氏不动杆菌，先后予舒普深、米诺环
23、素抗感染治疗,体温逐渐降至正常。于2013-10-1出院,病例1,病例2,女，49岁。2012-11-26诊断为AML-M2，2012-12-5开始行第1程化疗。2013-9-13接受第8程化疗，Ara-c 3g q12h d1-d32013-9-20患者发热，T37.6，无明显感染灶，WBC 0.7109/L。予环丙沙星抗感染治疗2013-9-21 Tmax39.5，出现咳嗽、咳痰，结合肺CT诊断肺部感染，改用美平联合万古霉素抗感染治疗，体温未下降。,病例2,2013-9-26痰培养回报为鲍曼氏不动杆菌，根据药敏结果，将抗生素调整为环丙沙星联合舒普深抗感染治疗，体温逐渐降至正常,病例2,病例
24、3,女，60岁，于2013-8-2确诊为B-ALL，蛛网膜下腔出血。2013-8-27行第1程化疗，具体为长春地辛 2mg d1，8 地塞米松10mg，d1-4，化疗后第4天（2013-9-15）出现发热，体温最高达39，伴畏寒，无寒颤，无明显感染灶，予厄他培南抗感染后，体温好转。,病例3,2013-9-22因发热入院，骨髓细胞学示原始及幼稚淋巴64.2%。结合患者临床症状及查体，考虑为上呼吸道感染，先后予马斯平、替考拉宁抗感染治疗，体温可将至37左右。2013-9-26第2程化疗，MTX 1.0g d1，培门冬酶 3750IU d3。化疗后出现ARF，高钠血症、高渗昏迷、口腔黏膜糜烂合并感染
25、、坠积性肺炎。2013-10-5出现高热，Tmax39，先后头孢他啶、美平、斯沃治疗，体温未控制。10-11死亡。,病例3,10-11咽拭子多重耐药鲍曼不动杆菌。,关于鲍曼不动杆菌,来源,鲍曼不动杆菌广泛存在于自然界，易在潮湿环境中和人体表面生存，易在各类医用材料上黏附而成为贮菌源，流行病学显示呼吸机氧气湿化瓶及医务人员双手为鲍曼不动杆菌的重要传染源，,感染部位,呼吸道感染、呼吸机相关性肺炎泌尿系感染继发性脑膜炎手术部位感染,耐药鲍曼不动杆菌的概念,多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Abaumannii，MDRAB)即对下列五类抗菌药物中至少三类抗耐药的菌株：头孢菌
26、素、碳青霉烯类、含B内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素广泛耐药鲍曼不动杆菌(Extensively Drug Resistant Abaumannii，XDRAB)仅对12种潜在有抗不动杆菌活性的药物(替加环素和或多黏菌素)敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌(Pan Drug Resistant Abaumannii，PDRAB)即对潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物(包括多黏菌素、替加环素)均耐药的菌株。,鲍曼不动杆菌的耐药机制,产生多种内酰胺酶（主要原因）氨基糖甙类药物修饰酶突变DNA拓扑异构酶基因突变这些耐药机制可以单独作用也可协同作用，使鲍曼不动杆菌对抗菌药物产生交叉耐药性
27、和多重耐药性。美罗培南耐药性主要由细胞主动外排泵系统介导，亚胺培南耐药性主要由内酰胺酶的水解作用主导，因而亚胺培南的药敏试验结果不能用于预测美罗培南的疗效，反之亦然,耐药鲍曼的治疗选择,耐药导致了鲍曼不动杆菌血源性感染治疗困难，故早期需经验性选择抗菌药物。头孢哌酮舒巴坦的敏感性要高于亚胺培南、哌拉西林他唑巴坦（舒巴坦抑制细菌产生的内酰胺酶活性）联合用药头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素，可以提高药物敏感性多黏菌素B、亚胺培南、利福平两两联合碳氢霉烯类联合利福平、阿米卡星或舒巴坦,初始经验性抗菌治疗流程,发热（38.3）和中性粒细胞减少（0.5109/L）,低危预期中性粒细胞减少7天且病情稳定无内科合并
28、症,高危预期中性粒细胞减少7天病情不稳定或任一内科合并症,门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物有看护，电话，交通工具患者和医师共同决定,口服环丙沙星或左氧氟沙星或阿莫西林/克拉维酸,于门诊治疗结束前，在门诊观察4-24小时，以保证经验性抗菌药物耐受且患者病情稳定,住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌药物胃肠道不耐受患者和医师共同决定,如果有效且满足出院治疗标准（见正文）,住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶,根据特定的病情，X线摄片和/或培养结果调整抗菌药物。例如：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治
29、疗添加氨基糖胺类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血症治疗甲硝唑用于腹部感染或疑有艰难梭菌感染的治疗,II 抗菌药物的调整,经验性抗菌治疗2-4d后的患者治疗流程：,经验性抗菌治疗24d后,低危,高危,持续性发热病情不稳定,对新发或感染恶化部位检查和再次CT及MRI检查感染恶化处培养/活检/引流评估给药剂量和抗菌谱是否适当考虑添加经验性抗真菌治疗对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱,无法解释的发热,无法解释的发热,确诊感染,热退培养阴性,住院（如果为门诊患者），静脉应用广谱抗菌素治疗,持续性发热病情稳定,热退培养阴性,根据培养结果和/或感染部位更改抗菌药物,经验性治疗不变对感染部位进行评估,持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC0.5109/L或更高,持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC0.5109/L,对于确诊的感染，持续应用抗菌药物7-14天或更长，直至ANC0.5109/L。,有效,无效,谢 谢,
