1、肝硬化药物治疗分析,药剂科临床药学组,课堂内容,复习肝硬化的概念、病因、发病机制、临床表现及并发症,总结肝硬化的药物治疗,病例讨论,课堂内容,药物治疗分析,小 结,并发症,肝 硬 化,概念,肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为特征的慢性肝病。,Large nodules,病毒性肝炎-主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒。我国以HBV感染为主,慢性酒精中毒-每日摄入乙醇80g达10年以上。西方国家以酒精性肝硬化为主,非酒精性脂肪性肝炎胆汁淤积肝静脉回流受阻其他原因毒物和药物、代谢障碍、营养障碍、免疫紊乱、血吸虫病等,发病机制,肝细胞变性、坏死。,肝细胞再生（再生结节）,纤维组织增生假小
2、叶形成,肝内血循环紊乱肝功能损害,代偿期失代偿期,一、代偿期,症状轻微，且无特异性乏力、食欲减退等；肝轻度肿大，脾轻度或中度大肝功能检查结果正常或轻度异常,二、失代偿期,（一）肝功能减退（二）门静脉高压,巩膜及皮肤黄染,蜘蛛痣,男性乳房发育,肝脏硬化结节,阳痿,肝掌,睾丸萎缩,淤斑,面色黝黑,食管静脉曲张,脾脏肿大,腹壁静脉曲张,腹水,脚踝水肿,（一）肝功能减退 1.全身症状：消瘦乏力、精神不振,二、失代偿期,临床表现,2.消化道症状： 食欲减退、恶心呕吐、腹泻、腹痛、腹胀,肝硬化门静脉高压时胃肠道淤血水肿、以及腹水和肝脾肿大有关,3.出血倾向,临床表现,二、失代偿期,凝血因子合成障碍脾功能亢
3、进,临床表现,二、失代偿期,4.内分泌紊乱： 雌激素增加、雄激素及糖皮质激素减少（肝掌、蜘蛛痣）,醛固酮和抗利尿激素（水钠潴留）,（二）门静脉高压症 （portal hypertension） 1.机制：门静脉系统阻力增加和门静脉血流量增多 2.表现：脾大、侧支循环的建立和开放、腹水,临床表现,二、失代偿期,临床表现,二、失代偿期,脾大瘀血性，脾功能亢进,侧支循环建立和开放,临床 表现,门脉压力升高,门体侧支循环建立,静脉血流经肝脏受阻,临床表现,二、失代偿期,侧支循环建立和开放,b.腹壁静脉曲张,c.痔静脉扩张,临床表现,二、失代偿期,腹水(ascites)最突出的临床表现,临床表现,二、失
4、代偿期,腹水形成机制： 1.门静脉压 血管床静水压 回吸收减少 ； 2.低蛋白血症血浆胶体渗透压 血液成份外渗；,静水压,胶体渗透压,3.肝淋巴液生成 渗出至腹腔； 4.继发性醛固酮 肾钠重吸收; 5.抗利尿激素 水重吸收 ； 6.有效循环血容量不足 肾血流量 排尿 、钠 。,临床表现,二、失代偿期,并发症,1.上消化道出血最常见食管胃底静脉曲张破裂2.肝性脑病(最常见的死亡原因)3.感 染(抵抗力下降常并发细菌感染),并发症,4.肝肾综合征(特征：自发性少尿、无尿、氮质血症，但肾却无重要病理改变.)5.肝肺综合征(严重肝病、肺内血管扩张和低氧血症三联征)6. 原发性肝癌(肝脏迅速增大, 肝区
5、持续疼痛, 血性腹水)7.电解质、酸碱平衡紊乱 (低钠血症/低钾低氯血症与代谢性碱中毒/呼吸性碱中毒/低钙血症),治 疗,治 疗,肝硬化的治疗,对因治疗,对症治疗,抗病毒,其他（如Tips术）,药物治疗,肝移植,治 疗,以抗病毒治疗为主！,如何进行药物治疗呢？,抗病毒减少肝脏的进一步损害. 2. 对症处理（保肝、治疗腹水、并发症的处理）.,药物治疗,患者信息 患者现病史 诊 断,病 例,患者信息,患者胡某,男, 47岁，因“腹胀、发现腹围增大、双下肢水肿半月余”于2010年11 月28日 ”入我院消化科。既往史：否认“肝炎、结核”等传染病史。否认“高血压、冠心病、糖尿病”等病史。2010年9月
6、在外伤后行趾骨骨折髓内针固定术。否认药物及食物过敏史。预防接种不详。个人史：吸烟史30余年，约20支/天，已戒。适龄结婚，育有1儿，爱人及子均体健。 家族史：父去世，母建在。否认家族中有遗传病和类似疾病史。药物不良反应及处置史：无。,现病史,患者于2010年11月中旬无明显诱因出现腹胀满不适，以上腹胀为主，发现腹围较先明显增大，伴双下肢水肿、腹泻，解黄色不成型大便812次/天，有里急后重感，小便黄，纳差，夜间盗汗明显。无恶心、呕吐、呕血、黑便、便血、牙龈出血、鼻衄等，无畏寒、发热、进行性消瘦等，无胸痛、胸闷、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸等，到九龙坡第一人民医院门诊予以奥美拉唑胶囊、吗叮啉片口服
7、，病情无明显好转。,为求进一步诊治，于2010年11月28日入我院门诊，门诊行胃镜检查示：食管中下段见3条轻度曲张静脉，红色征阴性。胃窦散在小片状充血肿胀伴糜烂，蠕动正常。诊断：1、食管静脉曲张2、慢性胃炎伴糜烂。腹部超声示：肝实质回声密集增强欠均质；2、脾大；3、腹水；4、胆囊颈部显示 不清。门诊以“肝硬化失代偿期”收入消化A 区。自入院以来，精神稍差，睡眠可，食欲欠佳，大小便无异常，体重无明显改变。,现病史,生命征平稳，慢性肝病面容。全身皮肤无黄染，无苍白，肝掌阳性，左前胸、右前胸分别可见大小约5mm的蜘蛛痣，余未见瘀点、瘀斑、毛细血管扩张。心肺阴性，腹膨隆，移动性浊音阳性，双下肢轻度水肿
8、。移动性浊音阳性，双下肢无水肿。,体格检查,肝功:ALT 240 (0-42)IU/L,AST 313 (0-42) IU/L, Alb 24.6 (38-51)g/L,TBIL 71.7 (6-21)umol/L,DBIL 30.0 (0-6)umol/L。肾功：UN 16.7 (1.7-8.3)mmol/L,Cr 235.3 (40-97)umol/L k 2.68 (3.5-5.5)mmol/L，Na 142.7 (135-150)mmol/L.,实验室检查：,肝功:ALT 240 (0-42)IU/L,AST 313 (0-42) IU/L, Alb 24.6 (38-51)g/L,T
9、BIL 71.7 (6-21)umol/L,DBIL 30.0 (0-6)umol/L。肾功：UN 16.7 (1.7-8.3)mmol/L,Cr 235.3 (40-97)umol/L k 2.68 (3.5-5.5)mmol/L，Na 142.7 (135-150)mmol/L.,实验室检查：,肝功:ALT 69 (0-42)IU/L,AST 166 (0-42) IU/L, Alb 33.9 (38-51)g/L,GGT 358TBIL 55.8 (6-21)umol/L,DBIL 22.8 (0-6)umol/L。肾功：UN 6.2 (1.7-8.3)mmol/L,Cr 69.0 (4
10、0-97)umol/L k 4.36 (3.5-5.5)mmol/L，Na 141.1 (135-150)mmol/L. G.餐后 6.14 (135-150)mmol/L,实验室检查：,血常规：WBC 2.06109/L，RBC 4.06 1012/L，HGB 147 g/L，PLT 101 109/L，N 49； PT 28.9s （正常） 乙肝病毒定量： 1.48*105copy/ml。乙肝两对半： HbsAg (+) ，HBsAb (-)，HbeAg (-)，HbeAb (+)，HBcAb (+)。提示（ ？） 门诊胃镜示：食管中下段见3条轻度曲张静脉。胃窦散在小片状充血肿胀伴糜。腹部
11、超声示：1、肝实质回声密集增强欠均质；2、脾大；3、腹水；4、胆囊颈部显示不清。,实验室检查：,思考问题,诊断？,诊 断,乙肝后肝硬化失代偿期,诊断依据,1.病史：中年男性，起病慢，病程半月余；以腹胀、发现腹围增大、双下肢水肿半月余为主要表现；2.查体：慢性肝病面容，肝掌阳性、左前胸、右前胸分别可见大小约5mm的蜘蛛痣，腹膨隆，移动性浊音阳性，双下肢轻度水肿。3.辅助检查：胃镜示：食管中下段3条轻度曲张静脉。胃窦散在小片状充血肿胀伴糜烂。诊断：1、食管静脉曲张；2、慢性胃炎伴糜烂。腹部超声示：1、肝实质回声密集增强欠均质；2、脾大；3、腹水；肝功示：ALT、 AST增高，以AST增高明显，大于
12、AST两倍以上，腹水提示为渗出液。乙肝两对半：HbsAg (+) ，HBsAb (-)阴性，HbeAg (-)阴性，HbeAb (+)阳性，HBcAb (+)阳性。提示小三阳，乙肝病毒定量: 1.48*105 copy/ml。 故诊断明确。,思考问题,药物治疗方案？,药物治疗方案,甘草酸二铵 150mg 静滴 1/日 5.8-5.22甲硫氨酸维B1 10ml 静滴 1/日 5.8-5.22呋噻米片 20mg 口服 1/日 5.9-5.10 螺内酯片 20mg 口服 1/日 5.9-5.10呋噻米片 20mg 口服 2/日 5.11-5.22 螺内酯片 30mg 口服 2/日 5.11-5.22
13、20%人血白蛋白 50ml 静滴 即 5.8-5.22呋噻米注射液 20mg 静推 2/日 5.8-5.22果味钾颗粒剂 2g 口服 3/日 5.8-5.12枸橼酸钾颗粒剂 4g 口服 3/日 5.13-5.22阿德福韦酯片 0.5mg 口服 1/2 日 5.9-5.22奥美拉唑钠 40mg 静滴 2/日 5.19-5.22维生素K1 10mg 肌注 2/日 5.8-5.10,药物治疗分析,1、保肝2、退黄3、抗病毒4、减少腹水生成5、维持电解质平衡6、缓解消化道症状7、恢复凝血功能,对症处理的过程,1.保肝 1、目前尚无特效药，维生素类及甘草酸制剂（甘草酸二胺、异甘草酸镁）.2、抗肝纤维化药
14、物对早期肝硬化或储备功能较好的肝硬化可用，秋水仙碱；-干扰素；D-青霉胺3、中药(丹参，当归，桃仁),药物治疗分析,2.退黄指征：总胆红素17umol/L药物选择：种类繁多，疗效差异不大。可选用甲硫氨酸维B1、门冬氨酸钾镁、熊去养胆酸，以及含有五味子、垂盆草、水飞蓟等成分的中药制剂。,药物治疗分析,3.抗病毒,药物治疗分析,治疗指征治疗目标治疗药物,针对肝硬化患者,3.抗病毒肝炎后肝硬化代偿期治疗指征： HBeAg阳性，HBV DNA104copy/ml，ALT 正常或升高。 HBeAg阴性，HBV DNA103copy/ml，ALT 正常或升高。,药物治疗分析,3.抗病毒肝炎后肝硬化代偿期治
15、疗药物：耐药率发生低的NA治疗。慎用IFN 治疗目标 ： 延长肝功能代偿期和降低HCC的发生。,药物治疗分析,3.抗病毒肝炎后肝硬化失代偿期治疗指征： HBV DNA阳性，ALT 正常或升高。治疗目标： 改善肝功能，以延缓和减少肝移植的需要.治疗药物: 耐药率发生低的NA，禁用IFN,药物治疗分析,3.抗病毒治疗药物:1、干扰素：a-干扰素、聚乙二醇干扰素等2、核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦3、免疫调节剂：肝细胞生长因子、胸腺肽al、核酸疫苗等,药物治疗分析,都适合于肝硬化患者吗？,（）,3.抗病毒干扰素： - 抑制HBV复制 ，它本身无毒性，也不影响正常细胞功能。 -适应症：治疗慢
16、性乙型肝炎 -肌注或静滴：每次1003000万单位，每周13次。 -各种干扰素之间疗效没有差异优点：HBeAg转阴率较高（30%-40%），治疗期短，无耐药性。缺点：注射用药，有一定的不良反应；难以清除HBV，治疗后复发率较高。 慎用于肝硬化代偿期患者 禁止用于肝硬化失代偿期患者,药物治疗分析,因其有导致肝功能失代偿的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,导致肝衰,3.抗病毒拉米夫定-核苷类抗病毒药，通过抑制HBV DNA复制而发挥抗病毒作用。-适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。-口服，成人一次0.1g，一日1次。 儿童：3mg/kg
17、一日1次优点：口服方便，耐受性好，可用于终末期肝硬化，延长生存期缺点：耐药性高（6个月后有可能出现YMDD变异）（1年24%，2年42%，3年53%，4年70%，5年65%）。,药物治疗分析,3.抗病毒阿德福韦-单磷酸腺苷的无环核苷类似物，通过抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）的而使 DNA链延长终止 。-适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 -推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可优点：耐受性好，尤其适用于需长期用药和拉米夫定耐药者。耐药性发生较晚，且不常见（1年0%，2年2%，3年7%，4年15%，5年29%）。缺点：不宜用
18、于儿童和青少年。,药物治疗分析,3.抗病毒恩替卡韦-鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。-本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。-推荐剂量：成人和16岁以上青年，每天一次，每次0.5mg。出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg两片)。空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。,药物治疗分析,3.抗病毒恩替卡韦优点：耐受性好，降低HBVDNA水平效力高，可用于终末期肝病和阿德福韦治疗失败，也可用于拉米夫定治疗失败（用量要加倍）。耐药性在初治患者中罕见（1年0.1%，2年0.4%，3年1.1%）
19、，但在拉米夫定耐药的患者中常见（1年6%，2年14%，3年32%）。缺点：价格较贵。,药物治疗分析,腹水治疗的目的： 1、预防可能发生的并发症 (如自发性细菌性腹膜炎) 2、控制腹水进行性加重 3、减轻病人的不适感，提高生活质量,药物治疗分析,4.腹水的治疗,药物治疗分析,腹水的治疗方法1、限制钠水的摄入： 低盐饮食：每日摄入氯化钠1224克无盐饮食：每日摄入氯化钠0612克有稀释性低钠血症(125mmol/L):5001000ml/d,药物治疗分析,2、增加钠水的排出：（1）、利尿剂利尿剂的使用原则先弱后强；先单后联；先小后大；合理搭配 间断使用利尿剂方法：单用时首选潴钾利尿剂（如螺内酯 、
20、氨苯蝶啶等）联合用药常用的搭配方式：螺内酯 速尿,5 ：2,药物治疗分析,（2）、导泻常用甘露醇（3）、排放腹水加输注白蛋白治疗（小于3000ml）3、提高血浆胶体渗透压 静脉输注白蛋白或血浆,5.维持电解质平衡定期复查肾功，补充钾、钠、钙、氯等,药物治疗分析,不合理分析,该治疗方案有不合理的吗？,使用维生素K1合理？,不合理！,从维生素K1的不合理分析 维K1是肝脏合成凝血因子所必须的原料，它主要用于维K1缺乏引起的PT延长。 PT延长有两个方面的原因：一是缺乏维生素K1，二是肝脏本身疾病引起肝脏合成凝血因子障碍。所以给予维K1有使PT恢复正常的可能。而维K1的药代动力学显示：肌肉注射1-2
21、h起效，3-6h止血效果明显，12-14h后凝血酶原时间恢复正常。所以建议使用维生素K1 10mg 2/日，使用24h后测PT值，若PT仍延长，则PT的延长与维K1的缺乏无关，而是由于肝脏合成功能障碍引起（肝硬化）,所以对于肝硬化患者使用维K1是无任何临床和实际意义的。,病例分析,药物治疗日志,药物治疗日志,2010.5.8 患者入院后诊断为肝炎后肝硬化失代偿期，血常规未提示有感染征象，故无需使用抗生素抗感染治疗。肝功能较差，可予硫普罗宁保肝治疗。白蛋白低，输注人血白蛋白，提高血浆胶体渗透压，减少腹水生成（每日输注白蛋白后于呋噻米静推，可增强利尿效果）。皮肤巩膜明显黄染，可予甲硫氨酸维B1退黄
22、，同时可起到保肝的作用。肾功提示电解质紊乱，应及时补充电解质（钾、钠），维持电解质平衡。患者查PT延长，予维生素K1恢复PT.,药物治疗日志,2010.5.8 执行医嘱如下： 甘草酸二铵 150mg 静滴 1/日 5.8-5.22 甲硫氨酸维B1 10ml 静滴 1/日 5.8-5.22 20%人血白蛋白 50ml 静滴 即 5.8-5.22 呋噻米注射液 20mg 静推 2/日 5.8-5.22 果味钾颗粒剂 2g 口服 3/日 5.8-5.12 维生素K1 10mg 肌注 2/日 5.8-5.10,药物治疗日志,2010.5.9 今日患者精神食欲可，腹胀及双下肢水肿明显，行诊断性腹腔穿刺术
23、，明确腹水性质。记录尿量，明确有无利尿剂使用指征和计算每日出入量。近日患者24h尿量为1700ml（正常为2000-2500ml），表明患者尿量较少，为增加患者尿量，可予保钾利尿药和排钾利尿药联合应用，维持电解质平衡，同时补充电解质。患者乙肝病毒复制活跃，向患者告知抗病毒必要及可能的风险，取得其知情同意后，予恩替卡韦抗病毒治疗。其余治疗同前。 患者近日有尿频、尿急症状，尿检有红细胞，进一步做泌尿系B超排除结石。呋噻米片 20mg 口服 1/日 5.9-5.10螺内酯片 20mg 口服 1/日 5.9-5.10阿德福韦酯片 10mg 口服 1/2日 5.9-5.22,阿德福韦酯的使用剂量计算 (
24、140-年龄) 体重（kg）肌酐清除率Ccr(ml/min)= 85 血肌酐浓度Cr（mg/dl）1umol/L=88.4mg/dlCr=235.3umol/L 计算Ccr=20.6ml/min根据Ccr调整阿德福韦酯的剂量（说明书）Ccr50 不需调整剂量（每24小时10mg）20Ccr 49 每48小时10mg10Ccr 19 每72小时10mg,药物治疗日志,根据Ccr调整剂量,药物治疗日志,2010.5.11 今日查房，患者诉腹胀、双下肢肿明显减轻，无腹痛、腹泻，昨日24h尿量1600ml，大便正常。查体腹部仍膨隆，移动性浊音阳性，双下肢水肿，余无异常，泌尿系B超未见异常，不支持泌尿系
25、结石。患者尿量仍较少，可增加利尿剂的使用频率，增强利尿效果，将1/日改为2/日。其余治疗同前。新增医嘱如下：呋噻米片 20mg 口服 2/日 5.11-5.22螺内酯片 30mg 口服 2/日 5.11-5.13,药物治疗日志,2010.5.13 今日查房，无特殊不适，昨日24h尿量2000ml，大便正常。复查肾功提示低钾（3.07mmol/L） 、低钙（1.19mmol/L）,考虑与利尿剂使用及患者饮食有关。予加大补钾剂量。其余治疗同前。新增医嘱如下：枸橼酸钾颗粒剂 4g 口服 3/日 2008.5.13-5.2,药物治疗日志,2010.5.19 近日查房，患者诉进食后上腹部隐痛不适，伴返酸
26、，无嗳气、呕吐及黑便，精神、食欲好。查体，巩膜轻度黄染，皮肤无黄染、雨点及瘀斑、腹部膨隆，移动性浊音阳性，剑突下稍压痛，双下肢轻微水肿，复查血常规、乙肝病毒定量、肝肾功、PT等，明确患者病情。患者上腹隐痛不适，可加用抑酸药治疗。其余治疗同前。新增医嘱如下： 0.9%氯化钠注射液 100ml 静滴 注射用奥美拉唑钠 40mg 2/日 5.19-5.22,药物治疗日志,2010.5.19 近日查房，患者诉进食后上腹部隐痛不适，伴返酸，无嗳气、呕吐及黑便，精神、食欲好。查体，巩膜轻度黄染，皮肤无黄染、雨点及瘀斑、腹部膨隆，移动性浊音阳性，剑突下稍压痛，双下肢轻微水肿，复查血常规、乙肝病毒定量、肝肾功
27、、PT等，明确患者病情。者上腹隐痛不适，可加用抑酸药治疗。其余治疗同前。新增医嘱如下： 0.9%氯化钠注射液 100ml 静滴 注射用奥美拉唑钠 40mg 2/日 5.19-5.22,药物治疗日志,2010.5.21 今日查房，患者一般情况可，无腹胀、腹痛、呕吐等不适，大小便无特殊不适，昨日全天尿量1800ml，余无异常，查体：生命体征正常，心肺未见异常，腹部膨隆，移动性浊音可疑，双下肢无水肿。 2009.5.19复查血常规无明显异常，肝功ALT 161 IU/L,AST 267 IU/L,GGT148IU/L,ALP115IU/L,TP71.6g/L,Alb30.1g/L,TBIL69umo
28、l/L,DBIL29.2umol/L。肾功：Ca 1.96mmol/L,其余正常。乙肝病毒定量 3.5*104copy/ml。 PT 26.8s。 由此可见，乙肝病毒定量较前明显下降，转氨酶也较前下降，白蛋白升高，提示抗病毒治疗有效。但患者PT持续高值，胆红素进行性上升，提示患者病程晚，预后不良，建议考虑肝移植。 经患者及家属再三考虑，放弃移植，要求出院，请示上级 医师后定于5.22出院。,出院教育,出院带药：阿德福韦酯片 10mg 1/2日 甘草酸二铵片 150mg 3/日呋噻米片 20mg 1/日 螺内酯片 30mg 1/日枸橼酸果味钾颗粒剂 2g 3/日,出院教育,出院教育：1、药物使用2、日常生活及饮食注意问题,疗程、依从性、院外观察,休息、饮食,谢谢！,
