1、肿瘤患者粒缺伴发热的治疗策略,2,主要内容,中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治疗策略及诊疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖G+和G-细菌亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量,G-菌菌血症是导致中性粒细胞缺乏患者死亡的最重要危险因素之一,对美国1995-2000年115家医疗中心41,779例中性粒细胞缺乏伴发热成人住院患者死亡率的多元回归分析,Kuderer NM et al:本研究目的旨在进一步明确在中性粒细胞缺乏伴发热(FN)的癌症患者中的死亡率、住院时间(LOS)、费用和相关危险因素。数据来自1995-2000年美国115
2、家医疗中心中41,779例伴FN的成人住院患者。主要研究结果包括死亡率、LOS和每例次花费,未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率,Lin MY et al：一项回顾性队列研究，纳入了2001-2005年美国一家大型都市医院中1523例由单一细菌引起的血流感染患者。采用多变量回归分析评估延迟有效抗生素治疗对死亡率的影响。983例次(64.5%)菌血症在血培养24h内接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血症为延迟有效抗生素治疗,未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率增加18倍,5,主要内容,中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治疗策略及诊
3、疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖G+和G-细菌亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量,粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,治疗调整,治疗终点,临床评估MASCC评估,根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案,根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案,根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,MASCC:多国癌症支持治疗学会评分系统；ANC：中性粒细胞绝对计数,粒缺伴发热的患者评估,重
4、度感染风险评估实验室检查及细菌培养,粒缺伴发热患者重度感染风险评估,粒缺伴发热患者应进行重度感染并发症风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床评估,MASCC评估,根据风险评估确定：给药方式：口服或静脉给药给药地点：院外治疗或入院治疗治疗持续时间,经验性抗细菌治疗,临床重度感染风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗低风险患者：MASC
5、C评分21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位血培养患者体重0.5x109/L,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺患者预防性
6、抗细菌治疗,发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见指南推荐对ANC0.1x109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,Q1,最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？,Q2,最新指南中经验性抗生素方案的比较？,研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单药治疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡率则显著低于联合治疗联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同
7、时考虑药物相互作用问题,大量临床证据显示，选择指南中所推荐的抗生素进行经验性治疗的结果无明显差异任何方案都不可能覆盖所有可疑致病微生物，仅需覆盖致病可能性最大，毒力最强，可迅速危及生命的致病微生物,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,Q3,最新指南中对头孢吡肟的评价？,Q4,最新指南中对头孢他啶的评价？,已发表的19项粒缺伴感染的RCT荟萃分析：使用头孢吡肟与30天死亡率增加相关，但纳入更多研究并使用扩展数据集后认为使用头孢吡肟与30天死亡率增加没有统计学意义最新指南仍推荐头孢吡肟作为粒缺发热患者的
8、单药经验性治疗,头孢他啶对G菌的活性减弱，且对多数G+菌如链球菌的活性较差，用于粒缺发热患者的单药经验性治疗，疗效不再可靠,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,10年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbio
9、logy and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱,三代头孢不再适合作为粒缺患者经验性单药治疗的可靠用药,死亡率(%),P0.001,感染发生率(%),PMIC)是预测其临床疗效的一个重要药动学/药效学参数 ， 并与临床疗效相关研究还显示，针对不动杆菌：亚胺培南1g血药浓度超过MIC的时间达3小时，而同剂量美罗培南仅为1.5小时,亚胺培南具有较长的TMIC 时间，这种药代动力学的差异也导致了药效学的不同,亚胺培南具有良好的药代动力学特性,亚胺培南 1g(n=10),美罗培南 1g(n=1
10、0),根据5000例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(% t MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.,药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的目标达成率高达99%,亚胺培南杀菌的目标达成率高,亚胺培南体外杀菌活性更强，杀菌速度更快,1.M
11、atsuda K, Inoue M. Jpn J Antibiot. 2000;53(12):667-71.2.White R, Friedrich L, Burgess D, et al. 1996;40(4):904-8.,亚胺培南起始治疗的患者21天病死率更低,OR=1.48P = 0.40,OR=0.55P = 0.24,OR=0.14P = 0.01,OR=4.05P MIC时间密切相关,Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,亚胺培南具有良好的安全性,不良反应发生率,Raad II et al. Cance
12、r 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,N=124共17名患者(14%)出现不良反应,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低,亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率与美罗培南相当,一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率65岁),癫痫发作率,亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%,Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407,39,主要内容,中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南
13、治疗策略及诊疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖G+和G-细菌亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量,亚胺培南在血液恶性肿瘤患者体内的药代动力学参数,亚胺培南清除率= CLnonrenal + CLrenal *GFR/100 (ml/min)亚胺培南分布容积=V* BW/70kg,V:分布容积； CLrenal :肾清除率；CLnonrenal :非肾脏清除率,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病
14、原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应,延长TMIC时间可获得更好的疗效,延长亚胺培南TMIC时间可获得更好的疗效,粒缺发热患者中：亚胺培南不同给药方案获得%100TMIC的患者百分比,患
15、者百分比,亚胺培南 (500mg q4h 给药30min及750mg q6h 给药120min) 获得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可达90%,给药30min,60min 120min,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长亚胺培南给药时间可提高获得%100TMIC的患者百分比,患者百分比,亚胺培南 (750mg q6h 给药120min) 获得100%TMIC(MIC=1mg/L)时间的患者达90%,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENT
16、S AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药30min) 或延长给药时间(750mg q6h给药120min)可获得更好的疗效,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长亚胺培南给药时间可改善患者胃肠道的耐受性,延长亚胺培南给药时间可改善患者胃肠道的耐受性接受高剂量(3-4g/天)/(100ml/min GFR)亚胺培南治疗的患者 ，中枢神经系统不良事件的发生率极为罕见,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,谢 谢！,
