1、1,2,模块三无菌制剂,模块三 无菌制剂,专题一 注射剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,专题三 注射用无菌粉末,专题四 眼用液体制剂技术,4,教学目标掌握输液的种类、质量要求；掌握输液剂的生产工艺流程。 学会输液容器的处理；学会输液的配制、滤过、灌封、灭菌检漏与包装；能找出产品不合格的原因。学会输液中可见异物与微粒检查。知道输液生产、使用过程中，容易出现的问题及解决方法。,专题二 输液剂制剂技术,5,例15%、10%葡萄糖注射液(Glucose Injection)处方：注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐 酸 适量 注射用水加至 1000 ml制法：葡萄糖加煮沸的注射用水，使成50%60
2、%浓溶液，加盐酸调pH值至3.84.0，加浓溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混匀，煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH值及含量合格后，反复滤至澄明，灌装封口，115、30分钟热压灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【典型制剂】,6,例2右旋糖酐注射液(dextran injection)处方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化钠 9g 注射用水 加至 1000ml制法：注射用水适量加热至沸，加入右旋糖酐，浓度为12%15%，搅拌使溶，加入1.5%活性炭，微沸12小时，加压滤过脱炭，加注射用水稀成6%的溶液，加入氯化钠搅拌使溶，冷却至室温，测定含量和pH值，pH控制在4
3、.44.9；加活性炭0.5%，搅拌，加热至7080，滤过，至药液澄明后灌装，112、30分钟灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【典型制剂】,7,例3静脉注射脂肪乳处方：大豆油 150g 大豆磷脂 12g 甘油 25g 注射用水 1000ml制法：适量注射用水，加热至55，加磷脂搅拌分散。甘油用注射用水溶解，0.2m微孔滤膜滤过后加入。大豆油0.2m微孔滤膜滤过后加入，搅拌均匀。初乳液用40m微孔滤膜滤过，高压乳匀机两次乳化。搅拌下加水至足量，调pH值。经10m滤膜滤过、充N2、灌封。旋转高压灭菌器121，F0为20min灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【典型制剂】,410下贮存，不可冰冻,【问题
4、研讨】 输液剂的主要类型有那些？如何保证其质量安全？上述典型制剂的制备中需注意那些问题？,8,专题二 输液剂制剂技术,输液,分类,电解质输液营养输液胶体输液含药输液,供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液,如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。如葡萄糖注射液。果糖、木醇糖等对糖尿病患者也能使用，不致引起血糖升高。多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、PVP、碳氟代血浆等。药物的输液，如替硝唑等输液。,一、输液剂概述,9,与注射剂基本一致，对无菌、无热原及可见异物更应特别注意。在保证疗效和稳定的基
5、础上，力求接近血液pH渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象任何异常。有些输液要求不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，不损害肝、肾等。输液中不得添加任何抑菌剂，贮存中质量稳定。,专题二 输液剂制剂技术,一、输液剂概述,输液的质量要求,10,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,参见附录一（三）,11,专题二 输液剂制剂技术,玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗和碱洗 旧瓶不得使用,硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑,二、输液的制备,（一）输液容器的处理,12,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备
6、,13,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,一般有直接水洗、酸洗、碱洗等，最后用微孔滤膜过滤的注射用水洗净。,14,专题二 输液剂制剂技术,质量要求 处理：常水冲洗，再用注射用水洗,无毒 质轻、机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强 可热压灭菌,专题二 输液剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,塑料瓶,15,专题二 输液剂制剂技术,塑料袋质量要求处理：纯化水荡洗23次，灌入约150 ml纯化水，塞紧袋口，热压灭菌（0.5 kg/cm2）30 min，临用前将袋内水倒掉，滤过的注射用水荡洗23次，甩干后备用。,无毒、质轻、耐压、不易破损耐热性差、透湿、透气，影响药液稳定,
7、二、输液的制备,内层为聚乙烯，中层为聚酰胺，外层为聚丙烯。不需加通气管，减少污染。,16,GXGF30/24塑料瓶大输液洗灌封生产线,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,超声波洗瓶机,17,18,专题二 输液剂制剂技术,质量要求 种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理：稀酸、碱洗，水洗，注射用水煮沸30min，置新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。,富于弹性及柔软性、耐溶不污染药液化学稳定性强、可热压灭菌无毒、无溶血性,二、输液的制备,3橡胶塞,19,多用浓配法,采用新鲜无热原的注射用水；清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌,专题
8、二 输液剂制剂技术,通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，吸附热原、杂质和色素，并可作助滤剂。分次吸附较一次吸附好。,（二） 输液的配制,二、输液的制备,20,加压三级滤过装置,板框式过滤器（或砂滤棒）,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜（孔径0.65m或0.8m）,预滤或初滤,精滤,精滤,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,（三）输液的滤过,与安瓿剂基本相同一般用陶瓷滤棒、玻璃滤棒、板框式压滤机、微孔钛滤棒或滤片、预滤膜预滤。预滤时，滤棒先吸咐一层活性炭，并反复回滤到滤液澄明合格。滤过过程不随便中断，以免冲动滤层。,21,洁净度B级下局部A级,药液灌注,塞橡胶塞,轧铝盖,旋转式灌封机、自动翻塞机、
9、自动落盖轧口机,专题二 输液剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,（四）输液的灌封,22,23,24,灌装生产线：适用于20-500ml玻璃瓶或塑料瓶上瓶、洗瓶、烘干灭菌,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,塑料瓶大输液洗灌封生产线,25,（五）输液的灭菌 配制到灭菌不超过4h输液瓶装输液：115、68.6kPa 30min。 塑料袋装输液：109、45min,专题二 输液剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,灭菌应逐渐升温，一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作。灭菌后，放出锅内蒸汽，待锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作。,灭菌条件：大容器
10、F0值大于8分钟，常用12分钟。,26,（六）输液的包装,ZP-400ST型软袋（塑瓶）大输液包装机,输液贴包装机,输液瓶包装机,专题二 输液剂制剂技术,27,1.可见异物与微粒检查； 2.热原与无菌检查； 3.含量测定； 4.pH检查； 5.渗透压检查。,专题二 输液剂制剂技术,三、输液的质量检查,28,三、输液的质量检查 1可见异物与微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液：可见异物符合规定后，再进行不溶性微粒检查。,专题二 输液剂制剂技术,微粒可以直接或间接地刺激血管内壁，造成静脉炎。,除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过2
11、0粒，含25m以上的微粒不得过2粒。,29,1可见异物与微粒检查 2热原及无菌检查 3酸碱度、含量测定及渗透压检查,三、输液的质量检查,专题二 输液剂制剂技术,全自动立式灯检机,灯检仪,30,染菌热原反应可见异物与不溶性微粒的问题 原因原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题,专题二 输液剂制剂技术,四、输液中容易出现的问题及解决方法,注射液中微粒：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽胞和结晶体等。,31,解决办法 严格控制原辅料的质量； 提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔
12、滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）； 尽量减少生产过程中微生物污染，严格灭菌，严密包装。,专题二 输液剂制剂技术,三、输液的质量检查,课外查阅研究资料,32,1查阅资料，分析5%葡萄糖注射液、氯化钠注射液在生产中易发生的问题。2查阅资料，分析右旋糖酐注射液在生产中易发生的问题。3.分析静脉脂肪乳注射液中各成份的作用。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,33,例15%葡萄糖注射液处方：注射用葡萄糖 50g 1%盐 酸 适量注射用水加至 1000 m1制法：葡萄糖加沸注射用水，成50%60%浓溶液，加盐酸调pH至3.8
13、4.0，加浓溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混匀，煮沸约15min，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH值及含量合格后，滤至澄明灌封，11530min热压灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,34,原料用针用葡萄糖，用前检查包装，防止污染。葡萄糖原料杂质。浓配法，加盐酸中和胶粒上的电荷，加热煮沸使原料中糊精水解，蛋白质凝聚，活性炭吸附滤过除去。颜色变黄和pH下降。葡萄糖在酸性中，脱水形成5-羟甲基呋喃甲醛，分解为乙酰丙酸和蚁酸，形成有色的5-羟甲基呋喃甲醛聚合物。所以灭菌后pH下降。如产生云雾状或絮状沉淀，不得使用。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,例15%葡萄糖
14、注射液,提示：,调节溶液pH在3.84.0。CP规定3.25.5 ，严格控制灭菌温度与时间，灭菌后立即降温。,35,例2氯化钠注射液处方：氯化钠0.9 活性炭 适量 注射用水 100ml制法：氯化钠加注射用水配成 20%30%浓溶液，加针用活性炭，煮沸2030分钟，过滤，滤液加注射用水至100ml，测pH，必要时用0,1mol/LNaOH或稀盐酸调至pH5.56.5，精滤，灌封， 11530min热压灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,36,玻璃表面硅酸盐在氯化钠溶液侵蚀下脱落、水解成不溶性偏硅酸沉淀，产生微粒。CP规定本品pH4.57.0，中间品控制pH5.56.5。用稀盐酸洗瓶，
15、除去玻璃表面硅酸盐。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,例2氯化钠注射液,提示：,37,例3右旋糖酐注射液(dextran injection)处方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化钠 9g 注射用水 加至 1000ml制法 ：注射用水加热至沸，加右旋糖酐，浓度12%15%，搅拌使溶，加1.5%活性炭，微沸12h，滤过脱炭，注射用水稀释成6%溶液，加氯化钠，搅拌使溶，冷至室温，取样测定含量和pH，pH在4.44.9；加活性炭0.5%，搅拌，加热至7080，滤过，至药液澄明灌装，11230min灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,38,右旋糖酐经蔗糖发酵后生成的葡萄糖聚合物 ，易有
16、热原，故活性炭用量较大。本品黏度高，需在较高温度下滤过。本品灭菌一次，分子量下降30005000，受热时间不能过长，以免产品变黄。贮存中易析出片状结晶，主要与贮存温度和分子量有关。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,例3右旋糖酐注射液,提示：,39,处方： 精制大豆油 150g 精制大豆磷脂 15g 注射用甘油 25g 注射用水 加至1000ml,专题二 输液剂制剂技术,静脉脂肪乳注射液处方分析,静脉注射脂肪乳剂是高能量肠外营养液。 注射用乳剂的球粒80%在1m以下，不得大于5m；耐受高压灭菌，贮存期内稳定。不得用于椎管注射。,【问题解决】,油相,乳化剂,等渗调节剂,40,讨论：输液生产工艺,专题二 输液剂制剂技术,41,END,42,
