1、抑郁症与睡眠障碍,河北省精神卫生中心河北省第六人民医院栗克清2008-6,睡眠发生的机制,抑郁症与睡眠障碍的相关性,抑郁症是一种常见病，早醒、睡眠感缺乏是抑郁症的特征性症状。5090%抑郁症患者存在睡眠障碍 1 。据估计抑郁症中70%的女性以及80%的男性患者存在入睡和/或维持睡眠困难或早醒。,P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depression Medicographia.2008,30(1)17,抑郁症的睡眠障碍,睡眠结构改变：REM快动眼潜伏期缩短，做梦间隔缩短，REM快动眼时相延长做梦增多，睡眠效率较低，
2、第3和第4期（慢波）深睡眠较少,P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depression Medicographia.2008,30(1)17,紊乱的睡眠经常是抑郁的先兆。可根据睡眠形式来推测病相：夜间多醒或早醒、醒后不能入睡、早上疲劳无力，多预示抑郁相；睡眠时间少，且自觉不需睡眠者多提示躁狂相2 ,3。,睡眠障碍可以作为精神疾病的预测因子,2. Ruth B , Sonia IA , Harvey M: Special consideration in insomnia diagnosis and manageme
3、nt : depressed , elderly , and chronic pain populations. J Clinic Psychiatry , 2004 ; 65(suppl 8) : 26-33.3. Hakan K, Dernak K, Erbil G, et al : The Effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants.Sleep Medicine , 2004 ; 5 : 15-20.,双相障碍患者睡眠数量的减少，可以作为转向混合发作、精神病性或躁狂发作的
4、指标。老年人失眠预示会产生抑郁重性抑郁症的患者中，特别在冬季，常会出现过度睡眠。,睡眠障碍可以作为精神疾病的预测因子,经过抗抑郁药物的治疗，可以改善抑郁症状，也可缩短抑郁的病程。失眠常常是首先得到改善的症状之一，而且主观睡眠的改善和抑郁缓解相一致。抑郁症相关睡眠障碍中的某些类型预示治疗反应差异以及复燃和复发的可能。抑郁症和睡眠障碍之间关系密切, 提示睡眠障碍至少是某些情绪障碍的一部分4。,睡眠形式与疗效的关系,Riqu DJ , Thase EM. Treatment of Insomnia associated with Clinical Depression. Sleep Medicine
5、 , 2004 ; 8 : 19-30.,抑郁症相关睡眠障碍的临床表现,失眠和过渡睡眠最为多见。双相与单相抑郁症患者的睡眠障碍有所不同。双相患者在抑郁相时, 睡眠往往较多, 而在躁狂相时则睡眠的需要减少。抑郁症的相关失眠有三种重叠形式, 即入睡困难(DFA) 、维持睡眠或睡眠连续性发生障碍(SCD) 以及早醒( EMA) 。,睡眠和觉醒的神经生化调节之间存在复杂的联系5-羟色胺是引起睡眠的重要递质，并且和REM 睡眠的发生关系密切。其它如- 氨基丁酸、乙酰胆碱、多肽类神经递质与睡眠关系也很密切。,抑郁症相关睡眠障碍生物学改变,抑郁症患者出现睡眠模式的异常，主要是睡眠的连续性和睡眠结构的不正常。
6、增加睡眠的潜伏期增加了1 期和2 期睡眠第3 和第4 期可很短或甚至消失睡眠的各期之间变化增快。,抑郁症相关睡眠障碍的病理生理,抑郁症患者特征：REM睡眠潜伏期缩短，密度增加。年轻抑郁症患者：老年抑郁症患者：睡眠结构的异常主要表现：NREM睡眠期的波睡眠减少和REM睡眠增加。,抑郁症相关睡眠障碍的病理生理,抑郁症患者经过治疗后睡眠多导图部分但不是全部正常。REM潜伏期与抑郁严重程度呈负相关，病情缓解后则潜伏期一致性延长。有研究确定并发现抑郁症患者REM睡眠的量及强度与正常人的REM图形有区别,抑郁症相关睡眠障碍的病理生理,诊断至少应包括以下第1、2 条:(1) 有失眠或过度睡眠的主诉;(2)
7、主诉与情感障碍有关;(3) 若情感障碍缓解主诉也随之消失;(4) 多导睡眠图监测证实至少存在下列表现之一: REM睡眠潜伏期缩短; REM 睡眠密度增加; NREM 睡眠第3、4 期时间减少; 睡眠潜伏期延长、睡眠效率降低、觉醒次数和觉醒时间增加; 多次小睡潜伏期测试显示平均睡眠潜伏期缩短或正常;(5) 排除躯体和精神疾病引起的睡眠障碍;(6) 临床症状不符合其他类型睡眠障碍(如心理生理性失眠) 的诊断标准。,抑郁相关睡眠障碍诊断标准,严重程度标准:睡眠障碍的严重程度与夜间多导睡眠图的异常和情感障碍的严重程度(量表评估结果) 之间呈正相关。要特别注意排除原发性失眠、睡眠呼吸暂停、周期性腿运动综
8、合症, 因为后二者比一般人群抑郁的发生率要高。,抑郁相关睡眠障碍诊断标准,三环类抗抑郁药如阿米替林、多虑平等具有镇静作用，可用于治疗抑郁症伴发的失眠。TCAs对REM 睡眠有中度到明显的抑制作用，REM 时间一定程度上可以预示其抗抑郁治疗的效果不取决于它的镇静作用。,抑郁相关睡眠障碍的治疗选择,新型抗抑郁药物: SSRIs较少有镇静作用PSG证实使用不同种类的SSRIs能降低睡眠的连续性。多数病人使用SSRIs后，主观睡眠得到改善只有少数人使用SSRIs出现失眠持续或恶化。,抑郁相关睡眠障碍的治疗选择,新型抗抑郁药物: 万拉法新对睡眠结构的影响和SSRIs相近由于SSRIs、万拉法新具有的激活
9、作用，许多病人同时服用苯二氮卓类或具有镇静作用的抗抑郁药物。有些则首选曲唑酮、奈法唑酮、米氮平。有证据显示单用曲唑酮、米氮平能够缓解抑郁伴发的失眠。,抑郁相关睡眠障碍的治疗选择,米氮平： 米氮平是类似三环类的化合物。米氮平是5-HT2 、5-HT3 及H1受体强有力的阻滞剂。在最初单一米氮平治疗的二周中，50%的病人起到镇静作用，对REM具有抑制作用，明显减少夜间觉醒和觉醒时间，而且睡眠结构和白天的警醒度得以保留，但需大样本PSG研究。,抑郁相关睡眠障碍的治疗选择,抗抑郁药物的联合作用在抗抑郁治疗中，失眠持续存在或恶化，必须同时使用抗焦虑或安眠药物，或者加用第二种抗抑郁药。常用的有曲唑酮，多虑
10、平、阿米替林、奈法唑酮或米氮平。这些药物具有阻断突触后H2 受体，从而产生镇静作用但要注意药物之间代谢的相互作用,抑郁相关睡眠障碍的治疗选择,抗抑郁药和苯二氮卓类药物(BZ) 联合使用30 %40 %的抑郁症的患者，在使用SSRI 类药物的同时，使用了BZ 类药物。对于处于情感障碍发病初期、以及在抗抑郁药物尚未发挥作用时，出现持续性睡眠障碍的患者，可以同时使用镇静催眠药。,抑郁相关睡眠障碍的治疗选择,抗抑郁药和苯二氮卓类药物(BZ) 联合使用随抑郁症状改善、睡眠状态好转时，可逐步停用镇静催眠药。但多数病人可能需要长期的治疗。对睡眠呼吸暂停综合症的病人使用安眠药应小心。,抑郁相关睡眠障碍的治疗选
11、择,Other Neurotransmitter Mechanismsmirtazapine（米氮平）,作用机制药物相互作用耐受性和安全性长期疗效如何改善睡眠结构抗抑郁药对性功能的影响,目 录,突触前NA 神经元,突触前5-HT 神经元,突触后 NA 神经元,突触后 5-HT 神经元,去甲肾上腺素5羟色胺米氮平,囊泡,NA细胞体,a2-自身受体,a1-肾上腺素受体,a2-自身受体,a2-异质受体,5-HT细胞体,1. 增加NE释放抗抑郁、焦虑2. 增加5-HT释放抗抑郁、焦虑3. 加快5-HT系统的瞬间点燃率快速起效4. 阻断5-HT两个受体减少副作用,米氮平作用机制,作用机制药物相互作用耐受
12、性和安全性长期疗效如何改善睡眠结构抗抑郁药对性功能的影响,米氮平的代谢,米氮平经肝脏完全代谢。由于不止一种同功酶参与代谢，故2D6的弱代谢者也不会发生问题。米氮平对1A2、 2C 、2D6、3A4没有或抑制作用很小。 治疗剂量的米氮平对代谢酶没有诱导作用 米氮平是一种合并用药安全的药物,药物相互作用,作用机制药物相互作用耐受性和安全性长期疗效如何改善睡眠结构抗抑郁药对性功能的影响,与氟西汀相比与西酞普兰相比与帕罗西汀相比与阿米替林相比与安慰剂相比,不良反应少,Roose SP. Tolerability and patient compliance J . J Clin Psychiatry
13、, 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,不同年龄组间安全性比较，65 a 组服用米氮平的安全性与65 a 组相当，不同的是，前者的便秘、眩晕和口干的发生率升高，这可能与年龄有关，而与药物本身无关。在对1 500 000 例服用米氮平的病人的调查显示，无人出现严重体征、胃肠道症状、肝功能损害和中性白细胞减少症。,不良反应少,Roose SP. Tolerability and patient compliance J . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,米氮平能阻断组胺H1 受体而出现镇静和体重增加等副作用，又因
14、它不能阻断5-HT2A受体故不会发生性功能障碍和焦虑等副作用。研究显示，米氮平对心率和血压无不良影响，故对心脏安全性好。,不良反应少,Roose SP. Tolerability and patient compliance J . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,米氮平的服药依从性比传统的 TCAs 好一项研究显示，TCAs 因副作用脱落的危险性大于SSRIs，而米氮平因副作用而脱落的病例数与西酞普兰和帕罗西汀相当，而较氟西汀低。,Roose SP. Tolerability and patient compliance J .
15、 J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,服药依从性,安全性高,即使服用1500mg（50倍日剂量）米氮平，大部分病人也只有轻微症状，主要不良反应为嗜睡，未发现对生命体症和心电图具有临床意义的异常改变很少引起P450酶、胆固醇、甘油三脂增高和白细胞减少等指标异常,作用机制药物相互作用耐受性和安全性长期疗效如何改善睡眠结构抗抑郁药对性功能的影响,米氮平 vs SSRIs 荟萃分析,有 效 率HAMD17 / MADRS: 总分减分率 50% (ITT, LOCF),米氮平 vs SSRIs 荟萃分析,治 愈 率HAMD17 7/ MADRS
16、 12 (ITT, LOCF),米氮平 vs SSRIs 荟萃分析,生存分析: 首个起效时间HAMD17 / MADRS 50 % 总分减分率,增加治愈率的可行选项,延长初始治疗期增加剂量与其它抗抑郁剂连用增加用药锂剂/T3/SGAs/other联合心理治疗治疗初始启用双重作用抗抑郁剂 （米氮平）,Thase 2003,作用机制药物相互作用耐受性和安全性长期疗效如何改善睡眠结构抗抑郁药对性功能的影响,抑郁症病人的睡眠障碍,睡眠对抑郁症病人很关键超过 80% 的抑郁症病人有睡眠障碍抑郁症病人的睡眠结构的特点：REM 潜伏期缩短REM 期延长睡眠效率下降第 3 、 4 期深睡眠减少,Thase 1
17、999,减少夜醒次数延长快眼动（REM）潜伏期增加3、4期深睡眠，提高睡眠质量提高睡眠效率,米氮平对睡眠结构的作用,睡眠疗效：米氮平 vs. SSRIs (HAMD-17 Factor VI; LOCF),Data on file, NV Organon,*,*,*,*,*,* p 0.05,睡眠疗效：米氮平 vs. 万拉法新 (HAMD-17 Factor VI; LOCF),-4,-3,-2,-1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Weeks,HAMD: change from baseline,mirtazapine (n=78),venlafaxine (n=79),Data o
18、n file N.V. Organon,*,*,*,*,* p 0.05,*,米氮平对睡眠效率的影响 17 抑郁患者治疗前/中睡眠质量,睡眠效率 = (睡眠总时间 / 在床时间) x 100,*,* p 0.05 vs baseline,Schittecatte, APA 2000,*,70%,89%,86%,米氮平治疗数周对睡眠的影响,-20,-10,0,10,20,30,40,50,夜醒 (%),REM 潜伏期 (分钟),第 1 期 (%),第 2 期(%),第 3、4 期(%),REM (%),* 与基线相比p 0.05,Schittecatte, 2002,*,*,*,基线后变化,40
19、,米氮平能改善睡眠结构的原因,阻断5-HT2 受体可带来睡眠的改善，这一点在主观感受和脑电图上均能得到反映米氮平恰恰能阻断 5-HT2受体，通过提升第3、4期、REM 潜伏期和睡眠效率，显著改善总体睡眠结构,米氮平在短期与长期不同的睡眠作用,米氮平与H1（组胺）受体亲和力较强，产生一过性的镇静作用，提高病人依从性之后睡眠的改善主要来自阻断5-HT2受体，达到改善睡眠结构的目的,米氮平和SSRIs的不同点,米氮平与SNRI的不同点,治疗重症抑郁 在对174名重症抑郁病人的双盲对照研究中发现，米氮平和氯米帕明的治疗反应率(HAMD 减分率50%)相似。在一包括217例抑郁病人的双盲对照研究中，比较
20、了米氮平与阿米替林的疗效，结果显示，20 wk 时两者疗效相当，研究结束时前者优于后者 。,治疗老年抑郁病人 米氮平对老年人的疗效与阿米替林相当。在对 150 例 55 a以上的抑郁病人的为期 6 wk 的对照研究中，发现在 6 wk内和结束时米氮平的疗效均优于曲唑酮，且 wk6具有显著性差异 。治疗惊恐障碍 最近研究证实，米氮平治疗惊恐障碍有效。符合 DSM-IV惊恐障碍诊断的病人服用米氮平 12wk，惊恐发作的次数减少和程度显著减轻 。,治疗复发性短暂抑郁障碍 有2例复发性短暂抑郁障碍使用米氮平治疗4wk，抑郁发作频率、严重度和间隙期明显减低 。治疗心境恶劣 在对15名心境恶劣病人的开放研
21、究中，服用米氮平 10wk，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和Beck抑郁量表(BDI)的量表分均显著改善，且耐受性好 。,治疗围经期抑郁 对20名围经期抑郁妇女的开放性研究显示，90%对 SSRIs治疗阻抗。而用米氮平治疗 6wk 期间，通过 Montgomery-Asberg抑郁量表(MADSR)和 BDI 测定发现抑郁情绪逐渐改善，其中 25%的病人治疗 d7 起效,从wk 3开始50%的病人 MADSR分下降50%，最主要的是睡眠模式和饮食的改善也有焦虑、失眠和出汗等的改善 。,治疗创伤后应激障碍(PTSD) 大量研究显示，三环类抗抑郁药(TCAs)治疗 PTSD 结果令人失望，单胺氧化酶
22、抑制药(MAOIs)，SSRIs和 SNRI对 PTSD治疗有效。最近，有人用米氮平治疗6例严重慢性 PTSD病人，8wk 后半数的病人 PTSD 症状改善了50%以上 。,治疗抑郁症和广泛性焦虑(GAD) 共病 Goodnick 等让同时符合抑郁症和 GAD 诊断标准的 10例病人接受8 wk 的米氮平开放治疗 ,结果发现米氮平能同时减轻抑郁症和 GAD 共病病人的焦虑和抑郁症状 ,且症状的改善从 wk 1 开始 ,8 wk 内持续改善。值得重视的是 米氮平不但能改善 HAMD睡眠障碍和焦虑/躯体化因子分 还能改善HAMD 认知障碍和阻滞因子分。另外 ,米氮平还能改善病人的生活质量 ,且耐受性好 ,也没有出现 SSRIs的副作用如性功能障碍、失眠、胃肠不适、腹泻和激越。米氮平有望成为治疗抑郁症和 GAD 共病的一线药物。,总结,药物相互作用小，合并用药安全副作用小，安全性高起效快，治愈率高从根本上改善睡眠结构性功能障碍发生率低,谢谢,
