1、抗体介导的排斥反应研究进展,1,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,制作单位：上海罗氏制药有限公司地址：上海市浦东新区龙东大道1100号,目录,AMR的定义和诊断,AMR的预防与治疗,1,AMR的危害和不良预后预测因素,2,2,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,抗体介导的排斥反应(AMR)理论发展历程,20世纪50年代，对移植排斥的原因有过激烈的争论，焦点即为造成移植物直接损害的到底是细胞还是抗体。1969年，Patel 等发现移植受者体内预存的
2、供体特异性抗体（DSA）可导致超急性排斥反应。1970年，Jeanret 等在发生严重血管性排斥的肾移植受者 体内检测到了新产生的DSA。1990s早期，Halloran 等明确了在移植肾急性排斥反应时伴有抗HLA的新DSA产生,并初步提出了抗体所致免疫损伤的途径为“补体-中性粒细胞途径。,1. Terasaki PI. Am J Transp,2003,3:665.2. Patel R, et al. N Engl J Med. 1969,280:735.3. Jeannet M, et al. N Engl J Med. 1970, 282:111.4. 郭晖. 中华移植杂志(电子版).
3、2012(02):138-43.,3,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,抗体介导的排斥反应(AMR)理论发展历程,1993年， Feucht 等报道了移植物毛细血管内皮表面补体片段C4d沉积与移植物失功的关系以及可以作为AMR的组织学指标。2001年Banff会议AMR补充入病理分型标准。2003 年, Halloran 等对同种异型抗体引起的排斥反应综合征进行了明确定义；同年，Terasaki 等提出了器官移植的体液性排斥反应学说，认为抗体是导致移植物损伤的直接原因。2007年和2013年Banff会议对AMB的诊断
4、标准进行了进一步的丰富和补充。,1. Feucht HE, et al. Kidney Int,1993,43:1333.2. Solez K, et al. Am J Transpl. 2007,7:518.3. Halloran PF. Am J Transpl. 2003,3:639.4. Haas M. Curr Opin Organ Transplant. 2014;19(3):315-22.,4,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,AMR的机制：DSA通过多途径介导移植物内皮损伤,趋化因子,趋化因子（IL-1
5、、IL-6、IL-8、CCL5）,黏附分子（VCAM-1、ICAM-1、E-selectin）,多形核细胞,DSA与细胞表面抗原直接作用,供体特异性抗体（DSA）可通过多种途径导致移植物毛细血管内皮损伤，包括：与细胞表面抗原直接作用；补体结合途径或募集炎症细胞,补体结合途径,炎症细胞募集，毛细血管炎,增殖,补体抵抗,白细胞迁移血栓形成增殖补体抵抗,白细胞迁移、粘附,A. Djamali, et al. American Journal of Transplantation 2014; 14: 255271,5,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，
6、仅供医学药学专业人员参考,AMR的分型诊断标准：Revised Banff 2013 criteria,2013年Banff会议上通过了最新的AMR诊断标准。Banff 2013 标准要求以下3方面的证据以诊断AMR：组织形态学证据、抗体与血管内皮互作的证据、DSA存在的证据。C4d染色不再是AMR诊断的必要条件,Banff 2013标准,急性或慢性损伤的组织学证据抗体与血管内皮互作的证据DSA存在的血清学证据,急性AMR慢性AMRC4d染色但无无明显排斥反应的情况,A. Djamali, et al. American Journal of Transplantation 2014; 14:
7、 255271,6,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,微血管炎症（g 0或ptc0）内膜或透壁动脉炎（V0）急性血栓性微血管病，排除其它病因急性肾小管损伤，排除其它病因,肾小管周围毛细血管存在线性C4d染色至少伴随中度的微血管炎症（g+ptc2）经确认的活检组织基因转录表达增加，表征内皮损伤,急性组织学损伤证据，满足以下至少1项,抗体与血管内皮互作的证据，满足以下至少1项,DSA存在的血清学证据(HLA或其他抗原),Banff 2013 标准：急性AMR的诊断,急性AMR的诊断必须同时符合以下3方面特征：,g：Banf
8、f肾小球炎评分；ptc：肾小管周围毛细血管；v： Banff动脉炎评分,Haas M. Curr Opin Organ Transplant. 2014;19(3):315-22.,急性AMR,7,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,Banff 2013 标准：慢性AMR的诊断,移植肾小球病（cg0），排除慢性TMA严重的肾小管周围毛细血管基底膜多层化(需电镜检查)新发动脉内膜纤维化，排除其它病因,肾小管周围毛细血管存在线性C4d染色至少伴随中度的微血管炎症（g+ptc2）经确认的活检组织基因转录表达增加，表征内皮损伤,
9、慢性组织学损伤的形态证据，满足以下至少1项,抗体与血管内皮互作的证据，满足以下至少1项,DSA存在的血清学证据(HLA或其他抗原),慢性AMR的诊断必须同时符合以下3方面特征：,Cg：Banff慢性肾小球病评分；TMA：血栓性微血管病； g：Banff肾小球炎评分；ptc：肾小管周围毛细血管；,Haas M. Curr Opin Organ Transplant. 2014;19(3):315-22.,慢性AMR,8,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,Banff 2013 标准：C4d染色阳性但无明显排斥的诊断,Haa
10、s M, et al. Am J Transplant. 2014;14(2):272-83.,Banff 2013 标准的一项重要改动是不再将C4d染色作为AMR诊断的必要条件。同时对C4d染色阳性但无明显排斥反应的诊断必须同时符合以下3方面特征：,肾小管周围毛细血管线性C4d染色,g =0, ptc=0, cg=0（光学或电子显微镜检查）， V=0；无TMA，无肾小管周围毛细血管基底膜多层化，无急性肾小管损伤,无急性细胞介导的排斥反应或临界改变,g：Banff肾小球炎评分；ptc：肾小管周围毛细血管；Cg：Banff慢性肾小球病评分；v： Banff动脉炎评分；TMA：血栓性微血管病,C4
11、d染色阳性但无明显排斥反应,9,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,AMR的组织学诊断,A,B,A：单核细胞粘附肾小球内皮,C,B：肾小管周围毛细血管单核细胞浸润,D,C：肾小球毛细血管增厚,D：肾小管周围毛细血管基底膜多层化,急性AMR,慢性AMR,Nankivell BJ, Alexander SI. N Engl J Med. 2010;363(15):1451-62.,10,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,C4d 及其在AMR诊断中的作
12、用,C4d是补体因子C4被激活后的裂解产物。1993年，Feucht 等首先发现，肾小管周围毛细血管（PTC）C4d沉积同移植肾排斥及不良预后有关，提出C4d在PTC部位沉积可作为AMR的诊断指标。C4d 染色在AMR的诊断起了重要作用，但越来越多的研究表明，C4d对AMR诊断的敏感性不足。并不是每个考虑AMR诊断的肾移植受者都有C4d在PTC部位的沉积，反过来C4d的沉积也并不总有意义。最新的Banff 2013 标准纳入了C4d阴性AMR的概念，不再将其作为AMR诊断的必要条件，并认可了新的生物标志物（如AMR相关基因在内皮或NK细胞中的表达）在AMR诊断中的作用。,AMR中肾小球及肾小管
13、周围毛细血管C4d沉积（棕色）伴单核细胞浸润,Nankivell BJ, Alexander SI. N Engl J Med. 2010;363(15):1451-62.,11,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,DSA 在AMR诊断中的作用和检测技术的进步,DSA可能针对HLA或其它内皮细胞抗原，包括移植前预存的和移植后新产生的DSA。Banff 2013 标准中，DSA存在的证据对于急性或慢性AMR都是必需的。固相免疫测定技术（SPI）的发展提高了移植领域DSA的检测精度，也为DSA在AMR中作用的研究开拓了新的空
14、间。2013 移植协会（TTS）共识指南：移植HLA抗体和非HLA抗体相关问题的管理和检测该指南的发布为目前DSA的检测方法和临床应用提供了指导。,1. A. Djamali, et al. American Journal of Transplantation 2014; 14: 255271.2. Tait BD, et al. Transplantation. 2013;95(1):19-47.,12,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,DSA的检测方法及应用范围,Tait BD, et al. Transplan
15、tation. 2013;95(1):19-47.,方法价值评分从无价值（-）到非常有价值（+）HAR ：超急性排斥反应； SPI：固相免疫测定； SAB：单抗原珠,常用的检测方法为：补体依赖性淋巴细胞毒性(CDC )试验、酶联免疫吸附试验法(ELISA)、流式细胞仪法(FC)和基于Luminex的检测方法(LUM)。,13,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,不同DSA检测方法在肝肾移植中的应用,Tait BD, et al. Transplantation. 2013;95(1):19-47.,方法评分从无价值（-）
16、到非常有价值（+）；a：根据当地的器官移植政策SPI：固相免疫测定法（包括ELISA和LUM）；CDC ：补体依赖性淋巴细胞毒性试验；FC：流式细胞仪法(FC) ；vXM ：虚拟交叉配型,14,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,目录,AMR的定义和诊断,AMR的预防与治疗,1,AMR的危害和不良预后预测因素,2,3,15,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,AMR是导致移植物失功的最主要原因,活检证实的移植肾失功原因,J. Sellares, e
17、t al. Am J Transpalnt. 2012;12:388399.,16,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,移植前预存的DSA与移植物不良预后相关,Lefaucheur C, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21(8):1398-406.,移植物存活率(%),移植后时间(月),移植后时间(月),移植后时间(月),AMR的发生显著影响移植物存活,先前存在的DSA是移植物不良预后的独立预测因素,先前存在的Anti-HLA I类或II类DSA均与移植物不良预后相关,法国一项观察性研究，纳
18、入402例CDC交叉配型阴性的肾移植患者，旨在研究移植前存在的HLA-DSA与急性AMR发生情况以及移植物存活时间的关系。,17,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,移植后时间 (月),移植物存活率,DeVos, et al. Trans. 2014;97: 534Y540,新产生的DSA降低移植物存活率,美国一项回顾性研究，纳入503例肾移植患者，旨在研究新生DSA与急性排斥以及移植物存活时间的关系。,18,dDSA：de novo DSA，新产生的DSA,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2
19、017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,新生DSA导致移植物不良预后与急性排斥（AR）相关,新生DSA并发生AR的患者移植物存活率显著低于无新生DSA患者,无新发 DSA,未发生AR的患者中，是否新生DSA对移植物存活无显著影响,P0.001,DeVos, et al. Trans. 2014;97: 534Y540,19,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,新生DSA持续阳性增加急性排斥(AR)发生率,前瞻性分析，研究纳入休斯顿Methodist医院2007.7-2012.7年移植后出现新生DSA的708例肾移
20、植受者，其中120例肾功能正常：36%为IsoDSA：仅单次检测显示DSA(+)64%为PersDSA：至少两次检测显示DSA(+),P7000。,移植1年AR发生率(%),Logrank P0.001,J. Malheiro et al. 2014 World Transplant Congress. Abstract# B860.,21,MFI （平均荧光强度）,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,HLA 类DSA肾移植受者AR发生率显著高于类,434例肾移植受者(其中67例同时接受胰腺移植)采用Luminex筛查和
21、Luminex单抗原检测法检测DSA，其中37例显示DSA+。,移植1年AHR发生率,J. Malheiro et al. 2014 World Transplant Congress. Abstract# B860.,Logrank P=0.023,22,Anti-HLA DSA类别,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,DSA+C1q+降低肾移植受者的存活率,346例非致敏性肾移植受者，在移植后2年和5年采用Luminex单抗原株检测移植后新生DSA的情况。DSA+患者进一步接受C1q-Luminex试验。,L. Co
22、uzi et al. 2014 World Transplant Congress. Abstract#719.,死亡删失移植物存活率,月,23,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,DSA+C3d+是移植物丢失的独立风险因素,69例符合AMR标准的肾移植受者，其中40例患者C3d结合DSA阳性，29例患者阴性。与C4d移植物沉积相比， C3d+DSA 与移植物丢失有更高的相关性。C3d+DSA是移植物丢失的独立风险因素（HR=2.80 (1.12-6.95); P=0.027）。,A. Sicard et al. 201
23、4 World Transplant Congress. Abstract# 573.,24,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,目录,AMR的定义和诊断,AMR的预防与治疗,1,AMR的危害和不良预后预测因素,2,3,25,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,26,AMR的预防策略,AMR的预防,术后：,术前：,良好的组织学配型不移植高致敏患者在致敏患者中，在移植时，应明确供者的同种异体抗体及供者的HLA类型脱敏，去除DSA(静脉注射免疫球蛋白（
24、IVIG），血浆置换，免疫吸附),免疫抑制剂的使用，直接或间接抑制DSA产生抗B细胞制剂(抗CD20抗体)抗血浆细胞制剂（蛋白酶抑制剂,如硼替佐米)兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白MMF,A. Djamali, et al. American Journal of Transplantation 2014; 14: 255271,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,良好配型有助于预防DSA，延长移植物存活时间,82例肾移植患者，41例交叉配型阳性（FCXM positive），41例对照配型阴性（ FCXM negative）。
25、免疫抑制方案-诱导：OKT3/兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白/舒莱；维持：TAC+MMF+硫唑嘌呤。,27,移植后时间(年),移植物存活比例,Haririan A, et al. Am J Transplant. 2009;9(3):536-42.,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,IVIG降低致敏ESRD患者DSA，提高移植率,101例高度致敏（PRA50%）ESRD患者，随机接受IVIG 2 g/kg 每月，4个月或等量安慰剂；若未接受移植则在12和24个月时接受额外输注。,28,移植率（%）,时间（月）,PRA：群体反
26、应性抗体；ESRD：终末期肾病,PRA（%）,时间（年）,P0.05,P5000。,R. Redfield, et al. 2014 World Transplant Congress Abstract# D3070,35,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,小结,36,DSA在AMR中起重要作用，Banff 2013标准将其列为AMR诊断的必要条件 AMR是导致移植物失功的主要原因；DSA的产生与移植不良预后相关做好移植前配型和脱敏，以及移植后选用合适的免疫抑制剂是降低DSA水平、防治AMR的主要方式；含MMF的方案减
27、少DSA产生更多的大型对照临床试验需要进行，新型免疫抑制剂的作用在研究中,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,【警告】免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。育龄妇女必须采用避孕措施。在妊娠期间使用本品可能增加流产、先天性畸形等风险。【药品名称】 通用名： 吗替麦考酚酯片/胶囊 商品名： 骁悉【成分】2-吗啉代乙基(E) -6 - (1,3-二氢-4-羟基-6 -甲氧基-7 -甲基-3 -氧代-5 -异苯并呋喃基) -4-甲基-4-己烯盐【适应症】本品适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官
28、的排斥反应。本品应该与环孢素A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。【规格】片剂：0.5 g； 胶囊剂：0.25g【用法用量】 肾脏移植：成人：对肾移植患者，推荐口服剂量为1 g，bid（日剂量为2 g） 肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.51 g bid（每天剂量12 g）。 在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服本品治疗。【禁忌】禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。【不良反应】在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐。 接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加。 条件致病菌感染的风险都增高，最常见的条件致病菌感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。【包装】 片剂： 铝塑包装20 片/盒， 50 片/盒 胶囊剂： 铝塑包装40粒/盒， 100粒/盒【有效期】 36 个月,完整处方资料详见产品说明书 ,骁悉简明产品信息,P-CEL-2015.06-020 Valid Until 2017.06专业资料，仅供医学药学专业人员参考,37,谢 谢！,38,
