1、大环内酯类药物抗菌外作用,应用抗菌药物防治外科感染的指导意见中华外科杂志志,2004,42:823-825. 靳桂明,董玉梅,余爱荣,等.开颅手术后颅内感染流行病学调查的荟萃分析中国临床神经外科杂志,2007,12:149-151.,药物简介,抗菌作用机制,抗生素&免疫调节？,14元和15元大环内酯类抗生素具有潜在的抗炎免疫调节机能,Mechanisms of Action and Clinical Application of Macrolides as Immunomodulatory Medications CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2010
2、,23(3)590-615,感染: 细菌植入、定植、繁殖,炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应,感 染,粘膜感染与炎症的区别,炎 症,炎症本质的同一性,鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达 -姜泗长,发病机制的同一性,炎症发生、发展的两个恶性循环 -顾之燕,内源性、外源性因素（生物性、机械性）,鼻黏膜上皮形态与功能损伤,鼻黏膜炎症,黏膜功能损伤,通气与引流障碍,致病微生物入侵与定植,炎症类型的特殊性,根据致病因素的不同，炎性细胞的成分不同。,细胞毒性神经毒性,嗜酸细胞产生细胞因子释放（IL-4,5GM-CSF，ECP， BP）,MC脱颗粒,嗜酸细胞与细胞因子进一步产生与释放,Steinke JW,
3、et al. Cysteinyl leukotriece expression in chronic hyperplastic sinusitis-nasal polyposis: importance to eosinophils and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:342-349,组织病理的同一性,炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿,呼吸道粘膜炎症的同一性和特殊性,急性鼻窦炎(感染),慢性鼻窦炎(炎症),炎症反应过程一致,治疗目标: 抗菌,治疗目标: 抗炎,炎性细胞及上皮细胞通过NF-b活化，上调炎性细胞因子的表达，促进嗜酸细胞
4、的趋化与活化,TNF，IFN， ECP,IL-1，IL-6，IL-8， TGF-, CSF等,内源性、外源性因素（生物性、机械性）,大环内酯类内外兼修双重作用抑制细菌生长和炎症反应,大环内酯类,抑制炎症因子生成,巨噬细胞,巨噬细胞,血单核细胞,Giamarellos-Bourboulis EJ. Int J Antimicrob Agents. 2008 Nov;32 Suppl 1:S39-43.,抑制细菌生长抑制生物被膜形成,14和15元环大环内酯类“双相”反应,初期表现为短暂的促炎效应，在急性期激活中性粒细胞杀灭病原微生物在炎症预激活的条件下抑制细胞因子的产生，表现为持久的抗炎效应，从而
5、达到一种“重设”炎症反应水平,免疫调节作用，有助于减轻气道损伤,阿奇霉素选择性转运机制确保感染组织中高浓度,在感染部位释放出阿奇霉素,阿奇霉素在吞噬细胞中浓集,吞噬细胞携带阿奇霉素并向感染部位运送.,Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Sep,Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.,IL-1、IL-6、IL-8、TGF-是气道炎症主要炎症因子NF-B(炎性反应中枢,核转录子)
6、可调解500余种前炎或炎性因子的表达,Nf-kb,大环内酯类药物抗炎机制,大环内酯类药物免疫调节作用,细菌感染,刺激,分化,活化,巨噬细胞,上皮细胞,内皮细胞,中性粒细胞的聚集,弹性酶,氧自由基,内皮细胞的损害,中性粒细胞的移行,中性粒细胞的吸附,大环内脂类,大环内酯类作用机制,Tamaoki J et al. Am J Med. 2004;117(9A)5s-11s.,调节,调节,调节,调节,减少中性粒细胞的粘附与趋化,减少中性粒细胞产生的氧化作用,加速中性粒细胞的凋亡,大环内酯类药物免疫调节机制,对中性粒细胞活性和功能的影响,对细胞因子的影响,抑制肺泡巨噬细胞、人嗜酸性粒细胞和成纤维细胞产
7、生 IL-8减少NF-B表达、抑制腺样成纤维细胞产生 IL-8减少AM、降低NO的生成减少IL-6和G-CSF的生成抑制T淋巴细胞释放TNF- 和IL-2,Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001; Morikawa et al, Int J AA 2002,大环内酯类药物免疫调节机制,对其它介质和功能的影响,抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 和COX-2 mRNA的表达，抑制前列腺素E2 的生成抑制肥大细胞活化和介质的释放抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管高反应性抑制血管内皮细胞增殖、移行、血管生成和肿瘤生长,Miyazaki et al, Pros
8、L E F A 2003 Tatsunami et al, Anticancer Res 2001,大环内酯类药物免疫调节机制,气道上皮纤毛清除率的影响,通过前列腺素和c-AMP相关调节途径增加纤毛摆动频率增加NO产生保护纤毛上皮细胞功能（膜稳定剂）减少纤毛上皮细菌粘附,Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991; Nishi et al, NKSGZ 1993;Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997,大环内酯类药物免疫调节机制,气道粘液的作用,调节气道上皮
9、氯离子转运和氯化物分泌抑制IL-8介导的杯状细胞高分泌减少人气道上皮细胞粘液的合成分泌抑制DPB模型气道内粘液核蛋白（气道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）过度合成分泌调节慢性鼻窦炎患者鼻粘液和COPD患者气道粘液的流变特性,Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001;Tamaoki et al, KZ 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000,大环内酯类药物免疫调节机制,大环内酯类在气道疾病中的应用,上-下呼吸道黏膜炎症性疾病,Title,支气管哮喘,弥漫性
10、泛细支气管炎,支气管扩张,慢性鼻-鼻窦炎,AECOPD,囊性肺纤维化,1.弥漫性泛细支气管炎（DBP）,是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病，受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道病变呈弥漫性分布并累及呼吸性细支气管管壁全层持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难合并有慢性副鼻窦炎或有既往史,弥漫性泛细支气管炎（DBP）,胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性结节、树芽征和细支气管扩张,DPB早期被认为是预后不良的慢性气道感染症20世纪70年代红霉素前，DPB的5年生存率极低红霉素治疗后，5年生存率达到90以上早期诊断，早期治疗，改善DPB预后国人的慢性支气管炎和支气管扩张的患者中可能存在
11、一定 数量的DPB患者，提高对本病的认识和警觉性尤其重要,大环内酯类在DBP中应用,DBP用药方案,方案一：红霉素（EM）400mg/600mg/d。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择：方案二：克拉霉素200mg/400mg /d； 或 罗红霉素150mg/300mg /d； 或 阿奇霉素250mg/d注：十六元环大环内酯类抗生素对DPB治疗无效,目前最长使用克拉霉素的研究来自一项日本的前瞻性、开放临床研究10例DPB患者，给予克拉霉素200mg/天，治疗4年治疗6月后，患者肺功能与动脉血氧分压（PaO2）显著改善，并在随访期保持稳定直到研究结束研究期无一例
12、不良事件发生,J. Kadota et al., Respiratory Medicine (2003) 97, 844850,大环内酯类在DBP中应用,2.支气管哮喘,由多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症不典型病原体感染尤其是支原体(MP) , 衣原体(CP) 、幽门螺杆菌(HP) 等感染是哮喘急性发作、难以缓解或恶化的重要原因之一 大环内酯类药物用于支气管哮喘：抗菌or其他,哮喘患者口服罗红霉素（RTM），150mg qd。服药2月临床症状改善，服药3月支气管的高反应性明显下降可能机理在于(1)调控变态反应 (2)抗气道炎症作用 (3)“节约类固
13、醇”作用,范亚平.大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用.国际呼吸杂志 2006,26(4):307,2.支气管哮喘,非重症哮喘：大环内酯类治疗后无症状天数、发作持续、生活质量等显著改善，但不能改善肺功能重症哮喘：加用小剂量阿奇霉素治疗6个月，哮喘急性加重率无显著改变，但对中性粒细胞性重症哮喘可能有效,2.支气管哮喘,Koutsoubari I, et al. Effect of clarithromycin on acute asthma exacerbations in children: an open randomized study. Pediatr Allergy Immuno
14、l. 2012;23(4):385-90.Brusselle GG, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomizeddouble-blind lacebo-controlled trial. Thorax 2013;68:322329.,“难治性哮喘诊断与处理专家共识”： 小剂量的大环内酯类药物（克拉霉素）对中性粒细胞性的难治哮喘有益,2.支气管哮喘,中华医学会呼吸分会哮喘学组,难治性哮喘诊断与处理专家共识，中华结核和呼吸杂志，201
15、0;33(8),40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2%AECOPD患者全因死亡率高，急性加重加速肺功能下降感染或非感染因素都可通过NF-B、P38MAPK、PI3K等信号转导途径引发细胞因子、趋化因子和炎性介质的释放，导致中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应,3.COPD急性加重（AECOPD）,Sethi S , Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med 2008;359:2355-65.,大环内酯类药物减少COPD
16、急性加重频次，尤其是减少需要抗生素和糖皮质激素治疗的重度急性加重，缩短AECOPD病程，改善生活质量建议：阿奇霉素250mg-500mg/次，每周三次（隔日） 红霉素125mg/次, 3次/日，或250mg/次，2次/日,Albert RK, 2011. Han MK, 2014. Seemungal TAR, 2008. Ni W, 2015,3.COPD急性加重（AECOPD）,由多种原因引起支气管壁结构破坏，支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生化脓性感染反复或持续的咳嗽、咳痰、咯血为主要特点感染与炎症是介导支扩发生发展的主要因素,4. 支气管扩张,LasB 合 LasA 弹性酶,
17、 外毒素A, 碱性蛋白酶, Xcp 分泌途径,鼠李糖脂 LasB 和 LasA 弹性酶 碱性蛋白酶, 绿脓菌素, 氰化物, Xcp 分泌途径,稳定因子(RpoS),生物膜分化免疫调节活性,自身诱导合酶: LasI,3-oxo-C12-HSL,自身诱导合酶: RhlI,C4-HSL,铜绿假单胞菌群体感应环路,转录调节,转录调节,las 系统,rhl 系统,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,Miller units,(x1000),阿奇霉素减少 lasI 和 rhlI的表达,lasI,rhlI,大环内酯类可抑制铜绿假单胞菌群体感应环路,高丝氨酸内酯 (M),阿奇霉素对铜绿假单
18、胞菌自身诱导产物的影响,C12,C4,大环内酯类可抑制铜绿假单胞菌群体感应环路,大环内酯类治疗抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌提高患者的生活质量，减少痰量，改善肺功能，降低气道高反应性降低患者的急性发作次数,大环内酯类治疗支扩的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用,4. 支气管扩张,鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等，病程超过12周常规治疗包括短程抗菌药物、糖皮质激素、鼻腔冲洗及手术治疗等，但仍有超过30%患者症状难以控制生物膜可能是复发性和难治性CRS炎症发生和持续存在的一个重要的因素,5. 慢性鼻-鼻窦炎（CRS）,生物膜的形成
19、,组织损伤,蹭行运动 菌毛和鞭毛丢失群体感应,生物被膜,大环内酯类改善鼻后滴漏、头痛及咳嗽等症状黏液的粘稠度下降纤毛的运动得到改善鼻息肉缩小IL-8和其他炎症介质减少,Majima YClinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides on sinusitisJAm J Med ，2004，1 17(Suppl 9A )：20-25.,5. 鼻-鼻窦炎（CRS）,欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南（EPOS 2012版）推荐大环内酯类药物治疗CRSsNP且IgE正常的患者（A级推荐），治疗CRSw
20、NP（C级推荐）中国CRS诊断和治疗指南（2012年版）：14元环大环内酯类药物主要用于CRSsNP、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸粒细胞增多、IgE值正常、变应原检测阴性的非变应性CRS推荐小剂量大环内酯类药物（常规剂量的1/2）长期口服，疗程不少于12周,5. 慢性鼻-鼻窦炎（CRS）,是一种致死性常染色体隐性遗传病，白种人多，国人仅见少量个例报道病理基础是粘稠分泌物堵塞支气管以及继发感染主要表现为气道阻塞和反复支气管感染治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染,6. 囊性纤维化(CF),大环内酯类通过抑制上皮细胞氯离子通道的开放、黏液蛋白的表达，减少气道粘液分泌，改善气道阻塞抑制促炎转录因子NF-
21、B、AP-1的活性，减少IL-8等促炎因子的表达，发挥抗炎作用大环内酯类降低CF患者急性加重次数, 改善肺功能,6. 囊性纤维化(CF),美国囊性纤维化委员会推荐年龄6岁并有铜绿假单胞菌感染的CF患者使用大环内酯类治疗英国对于传统治疗效果不佳的CF患者均推荐使用大环内酯类药物如阿奇霉素临床上确诊的CF患者，可考虑使用低剂量大环内酯类，如克拉霉素250mg/d，疗程2周-1年,6. 囊性纤维化(CF),长期应用大环内酯类药物注意事项,肝功能异常：血清转氨酶升高超过正常高限三倍时应避免使用或停用药物相互作用：增加经细胞色素C氧化酶P450同功酶CYP3A代谢的其他药物的血清浓度心脏毒性：QT间期延长并可能导致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死耳毒性：听力损害、平衡不佳和耳鸣菌群失调：影响常驻菌群和致病菌，尤其在有支扩等肺部基础病变的患者中耐药风险更高,THANKS!,
