1、江苏省肿瘤医院陈凌翔2016-03-18,EGFR突变患者TKI治疗的全程管理,主要内容,Unknown,KRASSquamous Cell CancerFGFR1Amp,EGFRvIIIPI3KCA EGFRDDR2,Unknown,EGFR,AKT1 PIK3CA BRAFHER2ALK,MAP2K1,NRASROS1RET,Adenocarcinoma,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013;31(8):1039-1049.,NSCLCas one disease,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,Adeno,LCC-NOS,SqCC,晚期NSCL
2、C治疗模式的转变,Adeno,LCC-NOS,SqCC,EGFR mutants,ALK,ROS/RET/BRAF/Others,HER2,KRAS,KRAS,晚期NSCLC治疗模式的转变,2014ASCO最新公布亚裔NSCLC腺癌患者基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR依然是中国肺腺癌最常见的驱动基因，约占50%,晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多,2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案 2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局,1995 2005 2015,顺铂1978,卡铂1989,多西他赛1999,紫杉醇吉西他滨1998,
3、长春瑞滨1994,培美曲塞2004,吉非替尼2005,厄洛替尼2007,埃克替尼2011,AZD92912016,克唑替尼2013,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率
4、及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,EURTAC; NCT00446225,*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点无进展生存 (PFS)中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点客观反应率 (ORR)总生存 (OS)进展部位安全性血浆EGFR 突变分析生活质量 (QoL),既往未接
5、受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS 02(n=174),R,分层因素突变类型ECOG PS (0 vs 1 vs 2),特罗凯 150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w，4个周期*,疾病进展,EURTAC: 特罗凯 vs.化疗用于高加索突变人群的III期研究,Rosell, et al. ASCO 2011,EURTAC研究:特罗凯比化疗显著延长PFS（高加索裔）,5.1,10.4,Data cut-off: 11 April 2012,PFS概率,Time (months),0369121518212427303336
6、394245,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,No. at riskTarceva866962433325191487643210Chemo8752218532100000000,Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,EGFR-TKI上市后EGFR突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,*Chemo only, no EGFR TKI: includes patients from the GC arm who had n
7、o further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the Tarceva arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) or who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the Tarceva arm who switched to chemo (n=43) and patients
8、from the GC arm who switched to Tarceva in any line (n=51),Log-rank p0.0001,Received EGFR TKI only (n=33),Received chemo only* (n=21),Received EGFR TKI and chemo (n=94),Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520),20.6,30.4,OS probability,Time (months),0510152025303540,1.0,0.8,0.6,
9、0.4,0.2,0,11.7,OPTIMAL提示：整个治疗过程TKI对OS贡献最大,为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测,ASCO2011指南：考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗。,ESMO2012指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统分析EGFR突变状态在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测II, A.,NCCN2014指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/
10、ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”,一线TKI较化疗显著改善EGFR突变患者PFS，OS无差异,Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012. 7. Yilong W, et al. 2013 WCLC,EGFR突变患者治疗模式图,Grid
11、elli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR Act MUT+ NSCLC,Death,Death,Death,Death,患者若只接受一线治疗,First-line EGFR TKI,Second-line chemotherapy,(3rd line),First-line chemotherapy,Second-line EGFR TKI,(3rd line),First-line EGFR TKI,Rapid worsening,First-line chemotherapy,A,B,C,D,Theoretical survival,PD,PD,PD,PD,PD
12、,PD,Rapid worsening,红烧肉早上吃还是晚上吃？,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR Act MUT+ NSCLC,Death,Death,Death,Death,First-line EGFR TKI,Second-line chemotherapy,(3rd line),First-line chemotherapy,Second-line EGFR TKI,(3rd line),First-line EGFR TKI,Rapid worsening,First-line chemotherapy,A,B,C,D,Theoretic
13、al survival,PD,PD,PD,PD,PD,PD,Rapid worsening,化疗,TKI,捡大还是捡小？,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR Act MUT+ NSCLC,Death,Death,First-line EGFR TKI,Second-line chemotherapy,(3rd line),First-line chemotherapy,Second-line EGFR TKI,(3rd line),First-line EGFR TKI,Rapid worsening,First-line chemotherapy,A
14、,B,C,D,Theoretical survival,PD,PD,PD,PD,PD,PD,Rapid worsening,患者若只接受一线治疗,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR突变阳性患者，
15、TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的两项大型开放III期临床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,时间 (月),时间 (月),总生存率（%）,总生存率（%）,风险病例数,阿法替尼化疗,风险病例数,阿法替尼化疗,J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.,常见突变患者OS：亚组分析,J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.
16、,常见突变患者：合并OS亚组分析,J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS亚组分析：L858R位点突变，一线阿法替尼不优于一线化疗,时间 (月),阿法替尼 (n=236): 中位31.7个月化疗 (n=119): 中位20.7个月HR=0.59; 95%CI: 0.45-0.77; P=0.0001,阿法替尼 (n=183): 中位22.1个月化疗 (n=93): 中位26.9个月HR=1.25; 95%CI: 0.92-1.71; P=0.1600,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,A
17、SCO 2014：外显子19del比外显子21L858R突变患者的PFS长,摘要号：#8107第一作者：梁文华， 中山大学附属肿瘤医院方法：提取这些RCTs中关于无进展 生存期风险比（HR）的亚组数据，然 而根据随机效应模型进行合并。间接比 较特异性突变之间的结果，用STATA 11.0程序包进行所有计算。结果：外显子19缺失的患者中其无进展生存期的合成风险比（HRTKI/chemotherapy）为0.276（95%可信区间0.200-0.382，P0.001），而外显子21 L858R突变的患者中为0.47（95%可信区间0.346-0.637，P0.001）。间接比较显示，外显子19缺失
18、的患者其无进展生存期的结果较外显子21 L858R突变的患者要乐观（19 exon deletion/exon 21 L858R mutations HR=0.587，95%可信区间0.376-0.917；P=0.02）。,未来：两种突变，两种疾病,外显子19del首选TKI梅条红烧肉要早吃？,主要内容,EGFR-TKI的获得性耐药,既往接受过TKI单药治疗；符合以下标准之一：存在EGFR敏感突变;客观临床获益 （CR/PR或是超过6个月SD）TKI药物持续治疗至少30天后出现疾病进展（RECIST或WHO标准）停用EGFR-TKI及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗,Jackman D.
19、et al, J Clin Oncol. 2010; 28(2): 357-60.,解决获得性耐药的方法,从耐药分子机制入手从进展临床类型入手,1.获得性耐药的基因突变谱影响治疗策略,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,对于EGFR-TKI获得性耐药后突变状态发生改变，建议尽可能二次活检，确定耐药突变状态。,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的临床活性,研究设计AZD9291是一种突变选择性不可逆EGFR抑制剂在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前
20、肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M+和T790M-亚组的ORR (中心检验),Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,第二、三代EGFR-TKI针对T790M初步疗效的比较,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,http: /www.mycancergenome.org/content/disease
21、/lung-cancer/braf/54,根据耐药突变类型采取对应靶向药物及相应研究,Oligo-PD,Systemic-PD,CNS-PD(Sanctuary),2.PD 类型影响临床治疗策略,Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6.,Remission,Baseline,Multiple PD Lesions,Remission,Baseline,“Solitary” New Lesions,Complete Remission,Baseline,Therapy,ContinuedTherapy,Brain-Only PD,Inad
22、equateCNS penetration?,NCCN根据进展后临床症状决定后续治疗策略,NCCN指南2015版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者： 局部复发：局部治疗+继续使用TKI 全身多处复发：化疗继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKI,NCCN 2015 V3,化疗继续使用TKI,厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者至进展并在RECIST进展后继续持续治疗的研究： ASPIRATION,K.Park M, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.,PD后持续厄洛替尼延长PFS,93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗,K. Par
23、k , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,结论：ASPIRATION研究证明RECIST PD后持续厄洛替尼治疗可将PFS延长3.1个月(从11.0至14.1个月)，没有出现新的不良事件,PD后接受厄洛替尼治疗与未接受厄洛替尼治疗的患者在PFS1阶段厄洛替尼减量或 中断治疗的事件数相似,MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLC,TKI持续使用可避免出现“disease flare”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721天清洗期,临床研究,61例患者,中位19个月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,Oligo-PD的局
24、部治疗：MSKCC经验,184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,CNS-PD的局部治疗： WBRT/SRS,Shukuya T, et al. Lung Cancer 2011; 74(3):457-461.,TKI治疗过程中出现CNS进展，可局部治疗(WBRT/SRS)后继续行TKI治疗,Oligo-PD,Systemic-PD,CNS-PD(Sanctuary),全身PD后的治疗策略是目前争论热点,Ga
25、ndara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6.,Remission,Baseline,Multiple PD Lesions,Remission,Baseline,“Solitary” New Lesions,Complete Remission,Baseline,Therapy,ContinuedTherapy,Brain-Only PD,InadequateCNS penetration?,肿瘤异质性的存在为不同治疗策略提供理论依据,敏感细胞,耐药细胞,Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2
26、011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,缓解,PD,EGFR TKI,再次缓解,疾病复发,肿瘤负荷,停药,重新使用EGFR TKI或化疗,(1) 如何针对敏感细胞，预防疾病爆发?,(2) 如何针对耐药细胞?,化疗?,不可逆 EGFR TKI?,继续EGFR TKI?,或,IMPRESS研究：继续EGFR-TKI治疗并加用化疗,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,研究结果不支持在疾病进展(RECIST
27、标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗,事后PFS&OS分析将基线脑转移作为一个协变量进行分析(有脑转移 vs. 无脑转移) HR1代表对于吉非替尼治疗有利，进展风险更低事后分析包括: 年龄(65 vs. 65+岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR+CR)和基线脑转移 (有脑转移 vs. 无脑转移),NCCN根据进展后临床症状决定后续治疗策略,NCCN指南2015版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者： 局部复发：局部治疗+继续使用TKI 全身多处复发：化疗继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKI,NCCN 2015 V3,化疗继续使用TKI,T790
28、M ctDNA 生物标记物分析,目的,评估一线吉非替尼失败后（入组IMPRESS研究时）的T790M耐药突变的检测率。通过T790M亚组研究IMPRESSS主要结果,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,T790M亚型： 使用数字PCR流式技术BEAMing检测ctDNA,对于有血液标本可用于生物标记物分析的患者，治疗组之间的T790M阳性/阴性的患者数有轻微的不均衡。 14例患者T790M突变状态未知,PFS：T790M突变阳性患者,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,PFS：T790M突变阴性患者,Tony
29、Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,不同T790M突变状态的缓解率 ORR,48,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,IMPRESS总体人群（n=265),T790M突变阳性人群（n=142）,T790M突变阴性人群（n=105）,ORR（%）,结 论,尽管这个研究在所有人群中没有达到改善PFS的主要研究终点，这些数据提示，根据T790M基因分型至少存在两种不同人群，在一线吉非替尼耐药后继续吉非替尼治疗存在不同的获益。-对于RICIST进展时血液T790M阳性的患者，二线含铂两药化疗时不能继续使用吉非替尼。-对于RICI
30、ST进展时血液T790M阴性的患者，吉非替尼联合含铂两药化疗可能带来临床获益，需要通过前瞻性随机临床研究进一步确定。一线EGFR-TKI治疗的患者RECIST进展时应确保进行T790M耐药突变检测（血液/或组织），以更好的确定二线治疗决策。,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,用厄洛替尼作为再次 TKI 治疗，DCR仍高达86%,用厄洛替尼作为再次 TKI 治疗，中位PFS 达 6.5 个月,这个小样本的回顾性研究提示：以往 TKI 治疗曾有效的患者，换用化疗作为“TKI假期”， 化疗进展后，再次用TKI治疗仍旧有效。,A Becker. Eur J
31、Cancer. 2011 Jul 22,RECIST 标准评价 PD 后的患者经过一段“TKI假期”，是否可以再用TKI？,荷兰的一个研究中心回顾了该中心14个晚期伴 EGFR 突变的 NSCLC患者，都曾两次接受 TKI 治疗。首次 TKI治疗有效，两次 TKI 之间都接受化疗，再次TKI用厄洛替尼。,中位TKI假期时间：9.5个月,真实世界的病例,患者董某某，男，73岁；2012年6月CT发现左上肺占位，MRI提示胸腰椎多发骨破坏；行左上肺肿块穿刺术，病理腺癌，EGFR未检测；诊断：左上肺腺癌伴多发性骨转移期。,治疗经过：2012年6月起 紫杉醇+卡铂 1个周期后因出现消化道出血而停止，改
32、服中药；2012年10月11日 发现左上肺病灶增大,口服TKI一个月后,2012-10-11,2012-11-23,口服TKI六个月后,2012-11-23,2013-04-21,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,疾病控制时间肿瘤负荷演变靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,120例
33、临床研究的患者,107例临床实践的患者,227例III/IV期NSCLC患者,EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,不同失败模式的生存分析,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,不同失败模式的临床治疗模式,Yang JJ,et al. Lung Cancer.
34、2013 Jan;79(1):33-9.,疑问：缓慢进展的患者持续TKI治疗是最佳策略吗？缓慢进展可能是：孤立病灶或者多发病灶？,FASTACT-II：III期研究,吉西他滨 1,250mg/m2 (d1,8)；顺铂 75mg/m2或卡铂 5AUC (d1)；厄洛替尼 150mg/天 (d1528),安慰剂,厄洛替尼 150mg/天,既往未治IIIB/IV期NSCLC (n=450),R,1,1,PD,吉西他滨(d 1,8) + 顺铂或卡铂(d1)+ 安慰剂(d15-28)q4wks x 6个疗程,吉西他滨(d 1,8) + 顺铂或卡铂(d1)+ 特罗凯(d15-28)q4wks x 6个疗程
35、,PD,按分期、组织学、吸烟状态和化疗 方案分层,治疗,治疗后,筛选,研究后(可选),主要终点：无进展生存期(PFS),NCT00883779研究 的主要研究者： T Mok; Y-L Wu,2009年4月2010年9月共入组451例患者，其中特罗凯组226例，安慰剂组225例,FASTACT-II：ITT人群的PFS(ESMO 2012更新数据),6.0,7.6,PFS 概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,02468101214161820222426283032343638,时间 (月),HR=0.57 (0.470.69)Log-rank p0.0001,GC-特罗凯 (n
36、=226),GC-安慰剂 (n=225),Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,间插治疗阶段,维持治疗阶段,FAST ACT-II：EGFR 突变状况亚组的PFS,PFS probability,0,4,8,12,16,20,24,28,32,6.9,16.8,GC-Tarceva (n=49),GC-placebo (n=48),HR=0.25 (0.160.39)p0.0001,1.00.80.60.40.20,Time (months),PFS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,间插治疗阶段,突变型,
37、野生型,“间插治疗”能有效提高EGFR基因突变肺癌患者的生存率（2013）,这项联合亚洲7个国家地区、28个中心的全球多中心期临床试验表明：与单纯采用一线化疗或口服靶向药物相比，化疗的第9天间插口服靶向药物的治疗方法提高总人群的生存期，对于有EGFR基因突变的患者尤其有效，生存期提升至历史新高的31个月。,国外相同的声音,间插治疗方案,D1：Gem 1250mg/m2D2：DDP 75mg/m2D4：Gem 1250mg/m2D5-15：erlotinib 150mg daily 4-6 cycle erlotinib maintenance,肿瘤缓解,EGFR突变患者的PFS和OS获益明显,
38、EGFR-TKI诱导G1期停滞, 可阻断多西他赛M期的活性,多西他赛诱导M期停滞和细胞凋亡, 而EGFR-TKI可增强该效应,不同的给药顺序可能改变了TKI对细胞周期的作用机制,Gandara DR et al, Clinical Lung Cancer 2006,7(6): 385-388.,真实世界：无症状、缓慢增大的SD,2012-11-23,2013-04-21,培美曲塞间插TKI二个月后,2013-04-21,2013-06-25,培美曲塞间插TKI四个月后,2013-04-21,2013-08-25,我们中心的经验,缓慢进展定义：疾病控制6个月；与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加（未
39、达到WHO进展标准）；症状评分达到1。,间插化疗方案,TKIs为一线治疗13例，二线治疗6例，三线治疗5例。厄洛替尼治疗13例，吉非替尼治疗11例。间插化疗方案： 培美曲塞（PEM）单药 7例； PEM + 洛铂（LOP）方案8例； PEM + 顺铂（DDP）方案3例； PEM + 伊立替康（CPT-11）方案1例 多西他赛（DOC）+ 奥沙利铂（OXA）方案4例； 吉西他滨（GEM）+ OXA方案1例；,间插化疗策略,d1,d2,d3,d14,d21,靶向治疗窗,化疗窗,d14,d21,靶向治疗窗,化疗窗,d1,d28,d28,培美曲塞方案,吉西他滨和多西他赛方案,d8,22例间插治疗的PF
40、S,Figure 1. Median Progression-Free Survival of TKIs and intercalated treatment in the NSCLCL patients (n = 22).,间插 vs TKI=24 vs 13.3,P0.001,TKI治疗NSCLC缓慢进展的临床治疗新模式,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,总 结,红烧肉不管是早上吃还是晚上吃，一定要吃。如果米饭和红烧肉只能选一个，选红烧肉。红烧肉吃腻了，不建议和米饭混起来吃，吃一口米饭再吃一块红烧肉最可口。,化疗,TKI,谢谢！,江苏省肿瘤医院,
